分子神经生物学.doc

BMP信号通路在中枢神经系统发育 过程中的作用 摘要　　脊椎动物的中枢神经系统发育是一严谨有序而又复杂的过程, 主要可以分为神经诱导和神经发生两个阶段。阐明全能性干细胞向神经干细胞的定向分化以及神经干细胞增殖维持和分化的分子机制, 不仅有助于我们理解神经系统的发育过程, 而且能为神经系统疾病的细胞治疗提供理论基础。本文分别简要阐述BMP信号通路在神经诱导(神经干细胞的形成)和神经发生(神经干细胞的增殖维持和分化)两个重要阶段发挥作用的研究进展, 并讨论其在上述过程中与其他信号通路之间的对话, 以及其发挥调控作用的可能分子机制。 关键词　　BMP 信号; 神经诱导; 神经发生; 神经干细胞 转化生长因子(transforming growth factor β, TGF-β)超家族包括近30种与生长和分化相关的分子成员,主要由骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)、activins 和TGF-βs 三个亚家族组成。研究表明, 该家族成员在三胚层命运决定、以后的各组织器官发育形成, 以及癌症发生过程中均发挥关键的调控作用[1]。作为TGF-β 超家族的成员之一, BMP最早被发现是与骨骼系统的发育形成过程密切相关,而越来越多的研究表明, BMP信号通路在中枢神经系统发育的各不同阶段也起着关键的调控作用。BMP不仅和早期神经与非神经命运决定直接相关, 在神经干细胞的增殖、分化以及神经系统各亚型细胞的形成过程中, BMP 也与其他信号通路如Wnt、Shh 等一起协同发挥作用[2]。脊椎动物发育过程在许多因素的严谨调控下, 分步骤、有次序地进行, 而中枢神经系统发育也不例外, 其过程主要可以分为两个阶段, 第一阶段为神经诱导阶段(neural induction), 早期胚胎的原始外胚层(primitive ectoderm)发育分化为神经外胚层, 形成神经板样结构。在此过程中, 多潜能的原始外胚层细胞经过神经命运决定过程发育分化为神经干细胞。随后神经板卷曲成管状形成神经管, 其中的神经干细胞保持未分化状态, 并通过快速增殖不断扩大细胞数量。当神经管中的神经干细胞扩增到一定数量后, 一部分神经干细胞在外界信号的作用下分化为各种不同类型的神经细胞, 包括神经元(neuron)、星形胶质细胞(astrocyte)和少突胶质细胞(oligodendrocyte), 这一从神经干细胞到各种类型神经细胞的分化过程, 就是神经发育的第二阶段—— 神经发生阶段 (neurogenesis)。之后神经细胞会在特定信号指导下迁移至它们最终所处的位置, 相互之间通过正确的突触联系形成功能性的神经环路, 从而构成整个中枢神经系统。由此可以看出, 中枢神经系统发育的调控过程是严谨而又复杂的, BMP信号通路在神经诱导和神经发生两个重要阶段均发挥重要作用。本文主要就这两个方面的研究进展作简要阐述,并讨论其在上述过程中与其他信号通路之间的对话,以及其发挥调控作用的可能分子机制。 1 BMP信号通路 BMP蛋白作为配体首先与其具有丝氨酸/ 苏氨酸激酶活性的II型受体(BMPRII和ActRIIB)结合, 再招募I 型受体(ALK3/BMPRIA、ALK6/BMPRIB和ALK2/ActRI)并使之磷酸化。磷酸化的BMPRI也具有丝氨酸/ 苏氨酸激酶活性, 然后再招募效应分子Smad1/5/8 (R-Smads), 并使R-Smads C末端磷酸化。磷酸化的R-Smads与Smad4 结合并转运至核内, 在其他转录因子的协同作用下, 形成转录复合物结合至靶基因的调控区域, 从而调控靶基因的表达以发挥生物学效应[4]。BMP信号通路本身在多个层次上受到调控:在胞外Noggin等拮抗剂可BMP结合以抑制后者与受体相互作用, 从而弱化BMP信号的激活[5]。细胞内的抑制型Smad (I-Smads: Smad6 和Smad7)可以通过与Smad4竞争结合R-Smads, 也可与R-Smads或I型受体结合后促进其泛素化降解, 从而发挥抑制作用[6]。最新研究发现, PPM 磷酸酶家族中的PPM1A和PPM2C对磷酸化的R-Smads具有C末端去磷酸化作用, 从而下调BMP信号通路的激活[7] 。 2 BMP信号与神经诱导 神经诱导机制的研究起始于上世纪二十年代德国胚胎学家Hans Spemann的胚胎移植实验。Spemann在蝾螈原肠运动时期将其胚孔的背唇移植到另一含不同色素的蝾螈腹侧, 继续培养则产生一个具有两个体轴的胚胎, 并且发现第二体轴几乎所有的神经组织都来自于受体细胞, 而不是供体的移植部分。这一经典实验促使Spemann提出了著名的神经诱导假说,即移植的背唇组织可以诱导受体胚胎的腹侧表皮外胚层发育分化为神经组织