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我国抗癌化学药物的研究进展及展望摘要：癌症是人类最难时付的顽症之一。在找国，痛症死亡率在所有疾病中居第2位．近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步．肿瘤患者的存活时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破性进展。目前治疗恶性肿瘤多采用综合手段，除了手术、放射治疗、免疫治疗以外，化学治疗的重要性日益受到重视，因其强调全身治疗，对已扩散、转移的晚期恶性肿瘤亦具有治疗作用。本文就目前治疗性细胞凋亡干预研究领域较活跃的几种抗癌药物的研究进展进行了综述。关键词：抗癌药物：化学药物：辅助用药1 金属抗癌药物1．1 铂类抗癌药物自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg[4 ]在研究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现顺铂有抗癌活性，并通过临床验证，顺铂对多种肿瘤均有良好的治疗效果，从而开辟了金属铂络合物抗癌作用研究的新领域．在目前具有的铂类药物中顺铂(CDDP)和卡铂的研究和临床应用最为广泛，可用通式 [Pt A：x]表示，其中A 为两个单齿氨(胺)配体或一个双齿胺配体，是药物的载体部分；x。为两个单齿阴离子或一个双齿阴离子配体，是反应活性基团或离去基团．在细胞中它们以DNA为作用靶，通过取代反应与DNA上鸟嘌呤的N 原子形成加合物，抑制DNA的复制．不同的铂(Ⅱ)类抗癌药物，化学结构不同，反应特性各有差异，但通过目前的研究初步确定铂(Ⅱ)类抗癌药物的抗癌作用机制分为四个步骤，它们是：跨膜运动，水合离解，靶向迁移，进攻DNA[7]．目前的工作主要是在改良铂(Ⅱ)类抗癌药物或转向其它铂类抗癌药物的研发．1.1.1第一代铂类抗癌药物一顺铂．顺铂(结构式1)[-cis一二氯二氨合铂(Ⅱ)]，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ)。顺铂治疗睾丸癌和卵巢癌的效果很好，也可以用来治疗膀胱，头颈部，食管的癌症以及小细胞肺癌．此外，它还可以和紫杉醇，阿霉素，5一Fu等联合用药来治疗头部、颈部的癌症以及胃癌，其抗癌谱及其应用范围正在不断扩大．顺铂抗癌药物的特点[9]是：(1)抗癌作用强，抗癌活性高；(2)毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍；(3)与其他抗癌药物少有交叉耐药性，有利予临床的联合用药；(4)具有较广的抗癌谱．顺铂抗癌药物的缺点是：(1)严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性； (2)对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等；(3)易产生耐药性；(4)水溶性小，在体内不易代谢； (5)须注射给药．1.1.2第二代铂类抗癌药物一卡铂．卡铂(结构式2) [1，1一环丁二羧酸二氨合铂(Ⅱ)]，缩写为CBP，是由美国Squibb—Bristol Myer、英国癌症研究所以及Johnson Matthcy公司予80年代合作开发的，第二代铂类抗癌药物．卡铂与紫杉酵联用在治疗晚期头颈部癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌等方面的应用很结构式1(顺铂),结构式2(卡铂)有价值。卡铂具有：(1)化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；(2)毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止对骨髓的毒副作用；(3)作用机制与顺铂相同；(4)与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用。1.1.3第三代铂类抗癌药物奈达铂、草酸铂[11]．由于一些肿瘤如结肠直肠癌和非小细胞肺癌对顺铂有天生的耐药性[12,13]，而其他癌症如卵巢癌或小细胞肺癌在初期治疗后也对顺铂产生后天耐药性[14]，因此研制第三代铂类抗癌药物的关键是要克服顺铂和卡铂的交叉耐药性，提高其药效，降低其毒副作用．奈达铂(结构式3)[顺式一乙醇酸一二氨合铂(Ⅱ)]，缩写CDGP，可用于治疗头颈部肿瘤，小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宫颈癌等．其毒性谱与顺铂不同，剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少，骨髓抑制的发生率为80％，血液学毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副反应有所降低[15]．草酸铂(结构式4)[反式一z一1，2一二胺基环已烷草酸合铂](又称奥沙利铂)，缩写为L-OHP．草酸铂是第一个明显对结肠癌有效以及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对治疗中、晚期结(直)肠癌有很好的疗效．其水溶性高、毒性低、抗癌谱广，与顺铂卡铂无交叉耐药性或交叉度低。 1.1.4正在开发的铂类抗癌药物．正在研制阶段的铂类抗癌药物有：乐铂[1引(Lobaplatin)，如结构式5；环铂[1引(Cycloplatin)，如结构式6~JM216 L1 ，如结构式7．其中乐铂是由德国AstaMedica AG2Frankfurt开发研制的叉一个第三代铂类抗肿瘤药物，它的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，与顺铂无交叉耐药性，JM216是第一个进入临床试验的口服铂(Ⅳ)药物．近年来，具有生物活性非离去基团的铂类抗癌配合物引起