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博士生资格考试综述（2005年10月24日） 细胞死亡的分类 吕冰峰北京大学基础医学院免疫学系分子免疫实验室 摘要：细胞死亡是多细胞生物生命过程中重要的生理或病理现象。细胞死亡有很多种，基于不同的分类标准，其分类结果也不一样。细胞死亡有程序性和非程序性之分，后者即坏死。程序性细胞死亡按其发生机制不同可以分为凋亡、自吞噬性程序性细胞死亡、Paraptosis、细胞有丝分裂灾难、胀亡等。也有很多学者按照死亡时细胞的形态特征进行分类：按照细胞核形态可以分为凋亡、凋亡样程序性细胞死亡、坏死样程序性细胞死亡和坏死；按照Clarke形态学分类，程序性细胞死亡分为I、II、III类。形态学分类与机制分类有很大的重叠，我们总结了它们的对应关系。 关键词：程序性细胞死亡，凋亡，自吞噬，Paraptosis，细胞有丝分裂灾难，胀亡，坏死 一、前言 多细胞生物的发育及生存依赖于其细胞分裂增殖和死亡之间的平衡，一旦这种平衡被打破，就会发生胚胎发育异常、退行性疾病以及癌症等。所以在进化过程中，多细胞生物逐渐拥有了复杂而精密的调节机制维持这种平衡。 细胞的死亡形式多种多样，在过去的150年其分类主要基于形态学[1]。而在最近的30年里，由于死亡分子机制方面的研究取得长足进步，使得死亡的分类更加科学化。但是，由于认识的局限性，细胞死亡分类的现状是形态和机制并存，甚至给人一种混乱的感觉，本文将对现有的细胞死亡分类加以综述，并尽量将形态学分类与机制分类联系起来。 二、非程序性细胞死亡 程序性细胞死亡的共同点在于它们是细胞主动的死亡过程，能够被细胞信号转导的抑制剂阻断，而非程序性细胞死亡则是细胞被动的死亡过程，不能被细胞信号转导的抑制剂阻断[2]。 非程序性细胞死亡即坏死，是指细胞在受到环境中的物理或化学刺激时所发生的细胞被动死亡[3]。其主要形态学特点是胞膜的破坏，细胞及细胞器水肿（胞浆泡化），但染色质不发生凝集哈佛大学医学院的袁均英教授和她的研究小组通过高通量的筛选，找了一种化学小分子ecrostatin-1，能够抑制引起的坏死。子能专一性地阻断细胞坏死，但对凋亡没有抑制作用这种死亡方式被他们命名为ecroptosis[4]。他们的研究还指出，坏死也能由细胞信号通路 三、程序性细胞死亡 程序性细胞死亡的分类方式大致有两种，即基于死亡机制的分类和基于形态学的分类。基于机制可以将程序性细胞死亡分为两大类：Caspase依赖的和Caspase非依赖的。前者即典型的凋亡，后者包括自吞噬性程序性细胞死亡、Paraptosis、细胞有丝分裂灾难、胀亡等。基于形态学的分类又有两种：一种将程序性细胞死亡分为凋亡、凋亡样程序性细胞死亡和坏死样程序性细胞死亡；另一种则分为I类、II类和III类程序性细胞死亡。 （一）基于机制的程序性细胞死亡分类 1. 凋亡 1972年Kerr从形态学的角度描述了细胞的生理死亡，并将其命名为凋亡[6]。凋亡的形态学特征为染色质凝集、边缘化Duve和Wattiaux在发现溶酶体的同时发现了细胞的自吞噬现象[8]，1977年Mortimore和Schworer发现肝细胞在处于饥饿状态时，自吞噬对其维持自身的稳态发挥着至关重要的作用[9]。自吞噬细胞形态学上最主要的特征是细胞内出现大量泡状结构，即双层膜自吞噬泡，吞噬泡内为胞质及细胞器。调控自吞噬的细胞转导信号有很多，其中相对比较清楚的是PI3K和mTOR。PI3K对于早期吞噬泡的形成至关重要，而mTOR则对吞噬泡的形成及成熟起抑制作用[10]。另外已知有十数种ATG分子参与了吞噬泡的形成。当细胞处于氨基酸饥饿、营养缺乏或生长因子去除时，细胞的mTOR就会受到抑制，从而发生自吞噬。自吞噬是细胞在处于恶劣环境时的一种生存机制，但持续的自吞噬会导致程序性细胞死亡[5]。 3. Paraptosis 2000年Sperandio等在293T细胞系中超表达胰岛素样生长因子1受体（IGFIR）时发现一种与经典凋亡不同的死亡表型，并定义为Paraptosis[11]。Paraptosis的形态学特征是细胞浆空泡化，线粒体和内质网肿胀，但没有核固缩现象。现在Paraptosis的文献报道比较少，其机制有待于进一步深入研究。高剂量的IGF或胰岛素等营养因子可以通过IGFIR活化MAPK/ERK以及JNK通路引起Paraptosis的发生，并且可以被AIP1/Alix特异性地抑制[12]。我们实验室的王莺博士发现TNF受体超家族成员TAJ/TROY也可以诱导Paraptosis，并且可以被PDCD5加强[13]。 4. 细胞有丝分裂灾难 1989年，Lisa Molz等发现在酵母的一种对热敏感的突变株中，细胞分裂时染色体分离发生异常[14]。相应的一些学者便把这种在DNA发生损害时，细胞无法进