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抗细菌药物的合理应用 医院感染管理科 刘耀敏 抗微生物化疗的应用和疗效 耐药菌株的发生率 一.基本概念 抗菌药物（antibacterial agents）：指由生物包括微生物＼植物和动物在内，在其生命活动过程中产生的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响其他生物功能的有机物质－抗生素及由人工半合成＼全合成的一类化学药物的总称。抗菌药物属抗微生物药物，对病原菌具有抑制或杀灭作用． 抗菌谱：指药物抑制或杀灭病原微生物的范围． 基本概念 杀菌剂（bactericidal）：具有杀灭微生物能力的药物，称为杀菌剂．如：青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、喹诺酮类、万古霉素、利福平、甲硝唑等。能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称最低杀菌浓度（MBC). 抑菌剂（bacteriostatic）：能抑制微生物生长、繁殖能力的药物称为抑菌剂。如大环内酯类、四环素、氯霉素、磺胺类、克林霉素等。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称最低抑菌浓度（MIC). 三.抗生素的发展史 1929---Alexander Fleming发现青霉素； 1940---Florey Chain分离提纯青霉素G应用于临床； 1940～50---从土壤中分离出多种抗生素产生菌，研制出链霉素、氯霉素、红霉素等； 1953---Neuton Abaham 发现头孢菌素C，对青霉素酶稳定； 1959---Beecham研究组从青霉素发酵液中提纯青霉素母核6-氨基青霉烷酸； 60年代---半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽； 抗生素的发展史 70年代---头孢菌素迅速发展，半合成青霉素中推出酰脲类青霉素； 80年代---头孢菌素发展到第三代，新型β-内酰胺类抗生素出现，喹诺酮类抗菌药崛起 80年代后期至今---对细菌的耐药机制研究不断深入，针对耐药机制开发新品种。主攻方向仍为β-内酰胺类和喹诺酮类。头孢菌素发展到第四代，90年代上市与正在研制的新的β-内酰胺类抗生素主要集中在头孢烯类，碳青霉烯类，β-内酰胺酶抑制剂，口服高效头孢菌素等。氟喹诺酮类新品种的开发，侧重在扩大抗菌谱，改变药代动力学特点和降低不良反应。 四.抗细菌药物的分类—按生物活性分类 抗G+球菌抗生素 抗G-杆菌抗生素 广谱抗生素 抗结核分支杆菌抗生素 抗厌氧菌抗生素 β-内酰胺酶抑制剂 抗细菌药物的分类—按化学结构分类 青霉素类 头孢菌素类 其他β-内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类/林可霉素类/万古霉素类 四环素类 其他抗生素 喹诺酮类 磺胺类 硝基呋喃类 抗结核分支杆菌类 五.细菌耐药性机制 固有耐药（intrinsic resistance）：是细菌染色体基因决定的、代代相传的天然耐药性。如肠道阴性杆菌对青霉素天然耐药，绿脓杆菌对氨苄青霉素天然耐药。 获得耐药（acquired resistance）：是细菌在接触抗菌药物后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药具有不被杀灭的抵抗力。这种获得耐药大多由质粒介导引起耐药，也可由染色体介导。如产酶的金葡菌、MRSA等。 细菌产生耐药性机制 产生灭活酶：改变抗生素结构使其灭活。如β-内酰胺酶可灭活β-内酰胺类抗生素。ESBL（extended spectum beta-lactamase）超广谱β-内酰胺酶，可水解三代头孢菌素与单环类抗生素。 菌体内靶位结构的改变：靶部位的自然性或获得性改变，使药物的结合或作用受阻（如药物与靶部位的亲和力降低，有效结合量减少，细菌自溶酶缺乏等）就产生耐药性。 药物不能到达靶部位：由于细胞壁渗透性改变，膜的屏障作用，由特异性蛋白所构成的水通道（膜孔蛋白）的缺乏，或缺少转运系统等使药物向细菌内扩散速度降低，不能进入细胞内；或细菌主动外排系统增强，外排药物速度大于药物内流速度，降低药物在细菌内的积聚而产生耐药。 其他：如代谢拮抗物对氨基苯甲酸形成增多，而导致对磺胺类耐药。 六.常用抗菌药的特点 （一）β-内酰胺类抗生素：化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素，分为青霉素类、头孢菌素类及非典型β-内酰胺类。 青霉素类： 青霉素类基本结构由母核-6氨基青霉烷酸及侧链组成， 6氨基青霉烷酸由一个噻唑环连接β-内酰胺环组成，β-内酰胺环为维持抗菌活性的最基本结构。 1、天然青霉素： 2、半合成青霉素 耐酸青霉素: 耐酶青霉素: 广谱青霉素: 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素: 天然青霉素（penicillin G） [敏感菌] 与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBP）结合，影响细菌细胞壁的合成，使细菌不能维持正常形态和分裂，溶菌死亡。 G+球菌：溶血性链球菌，肺炎球菌，不产酶的葡萄球菌，厌氧的消化球菌和消化链球菌。但目前70～80%的金葡菌对青霉素耐药。 G