（精）第十节 药物潜优化.pptVIP

第十节 前药和药物传递系统 前药(潜药, prodrug) 化合物本身没有活性, 但在体内通过代谢和生物转化,成为有活性的化合物, 称为前药。 药物潜优化(Drug latentiation) 将有活性药物转变成非活性药物,在体内经酶或化学作用,生成原药发挥作用 先导化合物进行潜优化战略的应用 水溶性(如注射用药/滴眼液) 吸收分布 药物靶部位浓度不足,根据靶部位的特性改变脂溶性或水溶性 药物作用于特定位点 组织或者器官存在高浓度或独特的酶 不稳定 药物到达靶器官前就已代谢失活 延长药物作用时间 毒性 病人的可接受性—气味,口感,注射时的疼痛感 制剂问题—如挥发性的药物前药化制成固体片剂 潜优化药物的类型 载体前药(Carrier-linked Prodrug)和生物前体(Bioprecursor) 载体前体药物:活性化合物与载体(通常是亲脂性的起运输作用的结构部分)暂时性结合, 在适当的时候通过酶的作用去除载体,如酯的水解, 释放出活性化合物 生物前体:在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药, 不是活性化合物与载体暂时性结合,而是分子结构本身改变, 称生物前体前药. 生物前体前药不能通过简单的基团解离而得到. 载体前体药物分类 Bipartate:生物活性物质和载体直接相连 Tripartate:载体通过link与药物相连 Mutual prodrug:两个药物(通常有协同作用)相互连接,可互为载体. 优良的载体前体药物一般符合下列标准: 1.药物与载体通常以共价键结合 2.原则上前体药物活性较弱或没有活性 3.药物与载体的结合键在体内一定能被打开 4.载体要无毒 5.为保证药物有效浓度,母体药物的释放要快 载体前药的官能团连接 醇、酸和相关基团 酯作为前体药物的优势：普遍性，易制备，易调节亲脂性/亲水性，利用电性和立体效应调节稳定性 胺 磺酰胺 羰基化合物 醇做成酯的前药 有的酯不一定是体内酯酶、硫酸酯酶、磷酸酯酶的好底物，水解不快，也就不是好的前药 琥珀酸酯可用来加快酯的水解 酯的活性太高，可以增加立体障碍或者延长脂肪酸的碳链来降低水解速率 酸性介质中给药，醇可制成缩醛或缩酮的形式 胺制成载体药物 酰胺由于较难水解，较少用于前药制备 活化的酰胺，通常为碱性较弱的胺或者氨基酸的酰胺，可用于前药设计 氨基甲酸酯通常比较稳定，但氨基甲酸苯酯（RNHCO2Ph）可被血浆中的酶快速解离，可用于前药 磺酰胺 羰基—席夫碱，肟，缩醛，缩酮，烯醇酯，恶唑啉（oxazolidine）， 噻唑啉（thiazolidine） Bipartate 载体前药举例 增加水溶性 提高吸收与分布的前药 作用于特定位点的前药 药物如果提高亲酯性，会提高对所有组织的被动转运 增加稳定性 延长作用时间,降低释放速率 减少用药的剂量和频率 消除夜间用药 增加了病人的耐受性 减少了快速释放药物浓度波动的不利影响 低剂量,慢释放,减少了毒性 减少了胃肠道的副作用 通常用长链脂肪酸酯来缓释,水解慢,可肌注 降低毒、副作用 增加病人的耐受性 制剂问题 大分子药物载体系统 一般战略 利用合成的聚合物,糖蛋白,脂蛋白,肝素,荷尔蒙,白蛋白,脂质体,DNA, 右旋糖苷,抗体等大分子,将药物通过共价键结合上去,由于大分子理化性质的改变而影响药物的分布和吸收. 优点: 理化参数可以通过大分子来改变调节; 作用位点靶向性较强; 毒副作用可以降低 缺点: 口服不一定能很好吸收, 有可能产生免疫反应. 合成聚合物 聚合物与药物的轭合物一般不能通过细胞膜,但能通过细胞的胞饮作用进入细胞内, 一般不能在体内降解, 需要5~12个月从体内消除. 聚合氨基酸 其它大分子载体给药系统 聚合氨基酸 选择合适的氨基酸做载体,能降解; 可以克服耐药性. Tripartate prodrug三联载体前药 Bioconjugate Chem. 2001, 12, 414-420a Paclitaxel Prodrug Mutual prodrug A mutual prodrug is a bipartate or tripartate prodrug in which the carrier is a synergistic drug with the drug to which it is linked. 生物前体前药 质子活化 水解活化 消去活化 抗风湿性关节炎药物leflunomide 氧化活化 还原活化 核苷活化 磷酸化活化 硫酸化活化 脱羧活化 软