[药源性肾损害.pptVIP

药 源 性 肾 损 害 概述 药源性疾病在全球范围内已成为导致死亡的重要原因。因为肾脏生理代谢功能的特殊性，大部分药物要经过肾代谢或排泄，药物毒副作用易对肾脏产生不良影响。不同种类的药物可通过直接的或间接的毒性，及免疫性损害导致多种形式的肾脏疾病发生。年老、体液不足、已存在慢性肾功能或脏器功能不全及其它肾毒性因素的共同存在，都是导致药源性肾损害发生的危险因素。 概述 据临床统计，20%的成人急性肾衰是由药物引起，近l0多年来，药物性肾损害的发生率呈上升趋势。老年人口的增加、糖尿病和高血压等疾病的高发，以及高难度手术的增多，多药合用增多，都成为药源性肾损害发生的基础。由于肾脏在人体代谢中的重要性及损害后的严重性，因此必须重视药源性肾损害并对其进行有效的预防和治疗。 一、肾脏易受药物损伤的原因 肾血流丰富，占心排量的25％ ，肾的重量仅为体重的0.4％ ，因而药物随血液到达肾的药物量大。 肾在人体的新陈代谢及维持人体内平衡方面具有重要作用，肾血流调节有特殊性，一些药物容易引起肾血流动力学异常，如ACEI、NSAIDs、甘露醇、显影剂等。 肾内的一些酶将药物(例如对乙酰氨基酚、非那西丁等)降解为有肾毒性的产物。 肾脏易受药物损伤的原因 肾小球毛细血管内皮面积大，抗原一抗体复合物沉积机会多，肾小管上皮细胞表面积大，与药物接触的机会多。 因为肾小管耗能大，缺血、缺氧时易受到损伤，对药物肾毒性的易感性较高。 因为肾小管具有浓缩功能，肾小管液中药物浓度随小管液的浓缩大大升高。 因为肾小管的重吸收功能，药物可能在肾组织蓄积。 肾有酸化功能，尿pH较低，一些药物(如氨甲碟呤、磺胺类药物等)易沉淀析出。 二、药物肾毒性作用机理 细胞毒作用 免疫性损伤 肾前性或梗阻性因素的肾脏损害 细胞因子的作用 细胞毒作用 药物通过直接作用损伤肾小管上皮细胞，其毒力程度与药物浓度有关。 药物浓度低时，毒性作用主要累及肾小管细胞的功能：近端小管损害引起范可尼综合征等症状；远端小管病变则为尿浓缩功能和酸化功能障碍，表现为肾性尿崩症或肾小管酸中毒。 细胞毒作用 当药物浓度过高时，可导致肾小管上皮细胞坏死，发生急性肾功能衰竭。药物的细胞毒作用可能是通过干扰细胞的氧传递系统导致缺氧，改变细胞膜的通透性或抑制某些酶的功能，对肾小管上皮细胞造成直接损害。 细胞毒作用 其中，溶酶体损害在细胞坏死中起重要作用。 溶酶体含有多种水解酶，能降解或“消化”多种物质。药物或一些有机物质(蛋白质、糖蛋白、脂类及多肽等)可在肾小管上皮细胞内贮存和代谢。当溶酶体内的药物超负荷蓄积时， 则能引起溶酶体损伤和小管上皮细胞坏死。这是某些药物引起肾小管坏死的重要机制之一。 细胞毒作用 溶酶体损伤导致细胞坏死的原因可能有两点 ① 溶酶体破裂释放出酸性水解酶和大量药物分子，造成其他细胞器严重损伤，如线粒体呼吸障碍、微粒体蛋白质合成受阻等；同时氧自由基增多，钙离子细胞内流增多，导致细胞损伤直至坏死。 ② 由于溶酶体膜融合能力受抑制，药物分子进入细胞浆中重新分布，造成细胞器损伤和细胞坏死。 免疫性损伤 许多药源性肾小管-间质病变或肾小球损害是由于药物及其降解产物，作为外援性抗原与宿主蛋白相互作用，改变了宿主蛋白的结构，触发了免疫反应介导的肾组织病理损害过程所致。其中大部分病理类型为急性间质性肾炎(AIN)，少数为肾小球病变(如膜性肾病等)。 免疫性损伤 药物可作为半抗原与血清蛋白或细胞蛋白结合形成靶抗原，被抗原提呈细胞摄取表达，在某些刺激因子的协同下激活T辅助细胞。 T辅助细胞一旦被激活，产生多种作用： (1)产生细胞因子，直接作用于靶细胞； (2)激活自然杀伤细胞、巨噬细胞等非特异性的效应细胞； (3)使B细胞分化成浆细胞，产生特异性抗体； (4)使其他效应B细胞分化，介导迟发型过敏反应和细胞毒等作用。 免疫性损伤 如某些药物(青霉素等)的代谢产物与肾小管基底膜(TBM)结合成全抗原可刺激机体产生抗TBM抗体，介导部分AIN。肾间质线状免疫球蛋白沉积见于抗TBM抗体相关性AIN。 药物的免疫性损伤强度与药物剂量无关。 药物的直接肾毒性和药物过敏阶段的肾脏免疫性反应病变可单独存在，亦可并存。 肾前性或梗阻性因素的肾脏损害 药物引起的过敏性休克、脱水、或弥漫性血管内凝血等因素可使肾血流量减少，肾小球滤过率降低。梗阻因素所致的肾损害发生率极低，主要见于磺胺药或尿酸结晶引起的肾小管阻塞，或由于应用二甲麦角新碱导致腹膜后纤维化，造成输尿管阻塞。 细胞因子的作用 细胞因子和多肽生长因子在药物性肾小管-间质疾病病理生理过程中的作用已受到广泛重视。当发生药物性急性间质性肾炎和药物引起的中毒性肾小管坏死时，肾组织病理检查显示，肾间