MicroRNA对上皮-间质转化的影响..docx

MicroRNA对上皮-间质转化的影响MicroRNA plays an important role in epithelial - mesenchymal transition 【摘要】上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是指上皮细胞在一系列影响因素的作用下转化为具有间质表型的细胞。研究显示，EMT与肿瘤的侵袭和转移密切相关。MicroRNA(miRNA)是一类具有基因转录后调控作用的非编码小RNA也参与了EMT过程，本文就miRNA对EMT的影响做一综述。【关键词】上皮-间质转化，小RNA, 肿瘤【引言】1. 上皮间质转化的介绍现如今，绝大多数肿瘤造成的死亡并不是由于原发性肿瘤引起，而是由癌细胞的转移造成。在上皮细胞的转移研究中，上皮-间质转型（EMT）成为研究的热点。上皮—间质转型是是指细胞在受到物理、化学等因素的作用下，由有极性分布、静止的上皮细胞转化为无极性分布、运动活跃的间质样细胞的过程。这个概念最初是在1982年被提出的.Greenburg和Hay【1】发现晶状体上皮细胞可暂时失去细胞极性, 在胶原凝胶中转化为间质细胞样形态, 获得了移行能力, 从而提出了EMT这一说法. 随后的大量研究发现, EMT不仅在多细胞生物胚胎发育过程中起作用, 而且在器官纤维化(如肝脏纤维化、肾脏纤维化等)以及肿瘤侵袭和转移中也起着重要作用。2002 年，Theiry和Weinberg提出恶性肿瘤细胞发生转移前会发生上皮－ 间质转化以获得间质细胞所具有的运动和侵袭能力，从而进入血道、淋巴道进行远处转移。EMT是一个复杂的具有多种调节机制的动态过程［2］。其分子变化特征如下：上皮细胞黏附相关分子( 如E － 钙粘蛋白) 、上调间质细胞特征相关分子( 如N － 钙粘蛋白) 及表达各种细胞外基质( extra cellular matrix，ECM) 相关蛋白表达下调。引起的细胞改变包括: 细胞之间黏附的丧失，细胞所附着基底膜和ECM 的破坏以及细胞骨架重建导致细胞迁移力和运动能力增强。此过程受多因素调控，在诱导EMT 形成的模型中，信号分子与细胞膜表面特异性受体结合，进而通过细胞内各条不同的信号传导途径活化，激活核内转录因子，从而使细胞表型发生不同程度的转化。EMT涉及的信号通路主要有［3］： 转化生长因子β1( transforming growth factor beta 1，TGFβ1) 信号传导通路、低氧诱导因子( Hypoxic induced factor，HIF) 信号通路、GSK － 3β 磷酸化信号通路、Wnt /β － catenin 信号通路等。目前对EMT的研究主要涉及上述通路以及生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor，HGFR）、表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptor,EFGR)、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)等多种蛋白受体，ZEB1、ZEB2、TWIST等多个转录因子。有关EMT的通路示意图如图1示。根据上图将具体的一些重要的通路和影响因子作一详细介绍。多年的研究结果提示：血清TGFβ1水平不仅与肿瘤恶性程度呈正相关，而且也是有效的EMT诱发因素。核转录因子kappaB (nuclearfactor kappaB，NF-κB)是 TGF通路诱导EMT发生的重要分子，同样可以促进Snail转录因子的表达，从而下调E-黏附蛋白的表达水平。　Wnt通路也是EMT中1条重要的信号通路，β-连蛋白是Wnt信号通路中的关键蛋白，其通过介导与E-黏附蛋白间的相互作用参与细胞间的黏附。β-连蛋白磷酸化破坏了E-黏附蛋白/β-连蛋白复合物的结构，导致细胞黏附力下降，使肿瘤细胞浸润、转移的能力增强。磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidy Iinositol-3kinase，PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路中PI3K的作用是使磷脂酰肌醇发生磷酸化，产生第二信使进入细胞内进行信号转导。PI3K有2种激活方式，一种是通过Ras和p110直接结合，导致PI3K的活化；而另一种则是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，引起构象改变而被激活。AKT是PI3K信号转导通路的下游信号，活化的AKT可通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白，进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移。Ras/MAPK通路受体酪氨酸激酶是一类具有受体酪氨酸激酶活性的膜受体， 是小 GTP结合蛋白超家族成员。MAPK主要参与细胞的增殖、分泌以及神经元分化等生物反应的调节。丝氨酸/苏氨酸酶Raf信号作为Ras的效应物，其削弱TGF的生长抑制