No5如何科学客观地制订溶出度试验质量标准(定稿上海药检所谢沐风撰写).doc

如何科学、客观地制订溶出度试验质量标准 谢沐风 上海市食品药品检验所 上海市浦东新区张衡路1500号 邮编：201203 邮箱：xiemufeng@ 摘要： 本文详尽阐述了如何科学、客观地拟定质量标准中溶出度试验各参数，并廓清了拟定出发点和控制要素，为如何使该试验法的拟定体现出制剂内在品质提供了佐证与参考。 关键词： 溶出度试验法；拟定；参数 众所周知，溶出度试验可在评价固体制剂内在品质方面发挥重要作用，随着研究的不断深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化着[,,]。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的宗旨，且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。 特别是“在多种pH溶出介质中溶出曲线的测定和比对”更是成为“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为口服固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”；成为在仿制药“殊途同归”的研发进程中、为提高生物等效性(BE)试验成功率所历经的“必由之路”；成为实施QbD理念、评估终产品质量的重要手段；甚至成为该品种在其工艺与处方完全成熟、持续进行多批大规模生产后所具有的“固定特征指纹图谱”。总之，“多条溶出曲线的测定”可在与固体制剂品质相关的所有环节上均发挥出举足轻重的作用。 无论是研发仿制药/创新药，还是省级药检所在审核质量标准、起草药典、标准提高/转正、评价性抽验、进行不同来源的药品间品质评价等各项工作，均涉及到在进行了以上大量溶出度研究测定后，最终应如何科学、客观地制订溶出度试验质量标准，即通过该法测得的结果能否充分反映出该产品所应具有的内在优良品质、所应具有的良好体内生物利用度以及品质均一性，能否通过该试验法的制订促使企业进行深入的制剂工艺/处方研究与产品长期的品质保证等[,]。 截止目前，关于如何制订质量标准中溶出度试验法的文章尚未有发表。本人已发表多篇有关溶出度试验在药物研发、质控、内在质量评价等方面文章[,,]，本篇将详尽阐述如何制订溶出度试验质量标准。 针对仿制药 无论是《药品注册管理办法》中的三类新药（已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品）还是六类新药（已有国家药品标准的原料药或者制剂），两者唯一区别就是有无“可参照的质量标准”，但均请按照以下思路进行。 既有质量标准的可参照性 针对六类仿制药，实验者肯定会查询到相关参考文献，如各国药典、国家药监局质量标准、进口质量标准、《日本橙皮书》、美国FDA公布的溶出曲线数据库、日本仿制药技术申报资料概要（采用“医薬品インタビューフォーム”和“该药物日文名”在Google上收索即可，内容仅为日文）等，但由于这些标准本身所具有的局限性、历史性和利益性，因此绝不建议实验者不经对原研品的测定验证（详见2~7内容）就直接撷取，即便是国外药典或进口质量标准，制订者也不应盲目迷信（详见讨论1）。这也是国家药品审评中心自2008年起就反复强调的“仿产品不是仿标准”宗旨之一（对于口服固体制剂，还有一要素为“有关物质”）。 购买原研品 对于六类仿制药，均可购买到进口品或原研厂在国内合资企业产品。 对于三类新药，研发者必须想办法获得原研品，可通过私人购买带入国内，或通过“世界药房”网站、“白求恩药房”网站等中介机构；绝不应以购买不来为借口，自行地进行处方开发与制剂工艺研究。购买以上原研品时皆应尽可能获取不同时间段的多个批号样品（如出厂不久的和临近效期）。 将购买来的原研品作为0个月计，放入冰箱内冷藏。研发时，强烈建议与仿制品同时进行6个月的加速试验与长期稳定性考核试验，每一时间点样品取出后均应放入冰箱冷藏。首先测定最终时间点的多条溶出曲线（当然还有有关物质），观测与0个月相比的变化情形，再酌情考虑是否需测定其他时间点样品，从而根据原研品溶出曲线波动情况对自身仿制品研发和品质做出正确判断与准确评估。 采用多条溶出曲线循序渐进测定原研品 在进行溶出曲线测定前，一定要先进行以下三项工作[4,]。 “pH值-溶解度”曲线的测定 取过量原料药（可为预经微粉化处理），置8支具塞试管中，分别加pH1.0、…、8.0溶出介质适量，置37℃水浴振荡过夜，使之形成过饱和溶液，滤过，取续滤液经HPLC法测得溶解度，绘制曲线。对于难溶性药物，对照品溶液可酌情采用纯甲醇或纯乙腈配制。 该曲线绘制可提供众多信息：如与X轴平行，说明各pH值溶解度几近一致，由此可预测多条溶出曲线应重合；如曲线上有陡峭变化、甚至是有数量级差异，则可预测揭示多条溶出曲线必会有所差异（即高低不一），最低的那条曲线一般为一定是溶解度最低的pH值介质，这也为制剂研发方向提供了针对性与佐证素材。 当出现主成分在某pH值介质中极不稳定、溶解后即迅速分解，无法测定的情况，则