华法林抗凝治疗中重点.pptVIP

华法林抗凝治疗中国专家共识 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。 1. 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。 2 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。 2.1 遗传因素 达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：（1）华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编码细胞色素P450 2C9 和VKORC1某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，还可能与副作用增加有关。(2）华法林的先天性抵抗，先天性华法林抵抗的病人需要高出平均5-20倍的剂量才能达到抗凝疗效，可能与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关。（3）凝血因子的基因突变。 2.2 环境因素 药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。S-华法林异构体比R-华法林异构体的抗凝效率高5倍，因此干扰S-华法林异构体代谢的因素更为重要。保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶抑制S-华法林异构体代谢，均可明显增强华法林对PT的作用。而西咪替丁和奥美拉唑抑制R-华法林异构体的清除，仅轻度增强华法林对PT的作用。胺碘酮是R和S两种华法林异构体代谢清除的强抑制剂，可以增强华法林的抗凝作用。增强肝脏对华法林清除的药物如巴比妥、利福平、卡马西平可抑制其抗凝作用。长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的PT不产生影响。与华法林相互作用的常见药物和食物见附表1。饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入，发生明显变化时应该加强监测。 服用华法林的患者，应避免与非甾体抗炎类药物同时服用，包括环氧合酶—2选择性非甾体抗炎类药物和某些抗生素。避免与抗血小板药物同时服用，除非获益大于出血危险，如急性冠脉综合征患者或近期置入支架的患者。 可以影响华法林作用的疾病包括：长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等。最重要的是肝功能异常，慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。 3 .华法林的剂量和监测 华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值（INR），INR是不同实验室测定的PT经过ISI校正后计算得到的。因此，不同实验室测定的INR可以比较。 3.1 抗凝强度 华法林最佳的抗凝强度为INR2.0-3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR2.0的抗凝治疗。 3.2 初始剂量 随华法林剂量不同大约口服2～7天后出现抗凝作用。美国胸科医师学会抗栓治疗指南第9版（ACCP9）建议，对于较为健康的门诊患者，华法林初始剂量10mg，两天后根据INR调整剂量，主要来源于VTE的治疗研究。与西方人比较，亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国人的平均华法林剂量低于西方人。中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg。 3.2.1 为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量。治疗不紧急（如慢性心房颤动）而在门诊用药时，由于院外监测不方便，为保证安全性，也不建议给负荷