P53基因30年来的研究成果.docx

P53基因30年来的研究成果1979年，我们发现了p53蛋白。当初，我们以为它是猴肾病毒（SV）40大T抗原的细胞伴侣，并认为p53蛋白就是SV病毒的癌蛋白。在发现了p53蛋白后的最初10年里，大家把主要精力都放在了克隆p53基因上。随后，人们又发现其实p53蛋白并非癌蛋白，而是抑癌蛋白，只是在癌症患者体内的p53基因经常会发生突变而已。在对p53蛋白开展研究的第二个10年里，我们发现了p53蛋白的真正功能。p53蛋白实际上是一种转录因子，在细胞处于应激状态时可被诱导表达，从而促进细胞进入细胞周期的停滞阶段，继而凋亡或者衰老。在第三个10年里，我们又发现了p53蛋白的一些新功能，比如调控细胞代谢通路，调控与胚胎植入过程相关的细胞因子表达等等。至今，我们发现p53蛋白已经超过30年了，对p53蛋白的研究也进入了第四个“10年计划”。我们现在的主要目标是基于p53蛋白开发抗癌药物。如今，可以说没有哪个肿瘤研究领域里的研究人员不知道大名鼎鼎的p53蛋白，几乎每个人都能对p53蛋白与肿瘤的关系说出个一二三四。p53蛋白简直就是生物学领域里的“大腕”，在PubMed中，有关p53蛋白的文章就超过了5万篇，而且这个数字目前仍然以每周数篇的速度稳定增长。毫无疑问，由TP53基因编码的p53蛋白是生物学领域中研究热度最高的蛋白。世界上每两年就会举办一次国际p53蛋白研讨会（International p53 Workshop），来自全球的数百名科学家汇聚一堂，只为探讨这一个基因和蛋白。我们现在都知道，p53蛋白是人体内的主要抗癌蛋白，也是机体抵抗癌症的主要防线，但是我们当初对p53蛋白真实面目的了解过程却并非一帆风顺。在30年前第一次发现p53蛋白时，大家认为它不过只是一个新发现的蛋白而已，并没有人觉得它有多么的了不起，值得花费多大的精力和时间去研究它。p53蛋白与其它“表里如一”的癌蛋白不同，其它癌蛋白被发现之后马上就会成为研究的热点，但p53蛋白被发现之后却并没有受到多么大的关注。p53蛋白成为“大腕”的道路是一条充满艰辛与曲折的坎坷之路，大家对它的看法几经改变，有时甚至是完全将以往的结论推倒重来。透过p53蛋白30年来的发展史我们又一次看到了知识是如何发展、积累起来的；又一次看到了在科学发展史中屡屡出现的偶然事件的重要作用；看到了随着时代的发展，新的科研方法和技术的突破给科研带来的巨大推动作用。这30年来的科研历程还告诉我们，对一个基因和蛋白的深入研究也能够带给我们巨大的回报。?1. 病毒、癌蛋白和p53蛋白在上世纪70年代，大部分肿瘤研究工作者的注意力都集中在致癌病毒研究领域。尤其是在发现很多病毒携带癌蛋白之后，大家的研究热情变得更为高涨。当时最大的成就就是第一次发现了RNA致癌病毒。研究表明，病毒可以“绑架”宿主细胞的基因，然后通过病毒感染将这个基因带入其它的细胞当中，这样，这个基因就会在宿主细胞中过表达，有时这些基因还会发生修饰，最终就可能导致宿主细胞发生转化。与此同时，科学家通过研究这些能够在动物体内过表达某些基因并诱使肿瘤发生的逆转录病毒基因组中基因整合位点附近的基因发现了很多癌基因。之后的15年里，我们发现了很多癌基因，也知道了这些癌基因就是导致动物患上肿瘤的罪魁祸首。因此，我们自然而然地联想到DNA病毒也会通过同样的方式（即从宿主细胞中“窃取”癌基因或者自己编码癌基因）致使人或动物患上肿瘤。随即很快就发现DNA致癌病毒也携带有癌基因，不过这些癌基因和RNA致癌病毒里携带的癌基因不同，它们并不是宿主细胞来源的癌基因。那么这些病毒癌基因又是如何转换宿主细胞，致使肿瘤发生的呢？有人提出，这些由病毒编码的病毒癌基因可以间接导致宿主细胞癌基因过表达，从而导致癌症发生。正是基于这种理论，p53蛋白才第一次被发现。动物试验中发现，很多小DNA病毒，例如猿猴空泡病毒40（simian virus 40, SV40）等都能致使动物患上肿瘤，而这些病毒自身编码的蛋白数量都非常少。这些病毒蛋白能够被动物的机体免疫系统所识别，诱导产生抗体中和这些病毒蛋白。到上世纪70年代中期，使用这些针对病毒蛋白的抗体来开展研究已经成为了非常常见的“流行”方法了。人们可以利用这些抗体来检测并监测病毒蛋白在转换细胞中的表达情况。由于大家使用的是这种以抗原与抗体反应为基础的检测方法，因此也就将被检测的病毒蛋白称为病毒致癌抗原（viral tumour antigen）。后来通过遗传学分析发现，编码这些病毒致癌抗原的基因就是那些编码病毒癌蛋白，致使宿主细胞发生转化的基因。比如在SV40病毒中，我们就通过这种抗原与抗体反应发现了两种病毒癌蛋白，分别被称为大T抗原（large T-antigen）和小T抗原（small T-antigen）。1979年，在大家都在研究SV