08046203高川_02_毕业设计_论文_开题报告..docVIP

天津科技大学本科生 毕业设计（论文）开题报告 学 院 生物工程学院 专 业 2008制药工程（药物合成与设计） 题 目 小孢根霉生产纤溶酶的固态发酵条件优化 姓 名 高川 指导教师（签名） 年 月 日  拟选题目 小孢根霉生产纤溶酶的固态发酵条件优化 选题依据及研究意义 选题依据：近年来心脑血管疾病发病率显著提高正日益严重地危害着人类的生命和健康。急性心肌梗塞等血栓性疾病是引起人类死亡的三大疾病之一。利用纤溶酶化解血栓使血管再通是目前治疗血栓性疾病安全有效的手段。目前临床上使用的溶栓药物虽然疗效肯定但存在着毒副作用大、酶稳定性差、半衰期短以及来源紧缺和价格昂贵等缺点而且一般口服无效。因此研制高效、快速、副作用小并且廉价的新型溶栓药物成为迫切的需求。 心肌梗死等血栓栓塞性疾病的致残率和致死率都很高，溶栓治疗是血栓性疾病的安全而有效的手段（马大龙2001）。国内外已正式批准临床使用的溶栓药物有链激酶(SK)、尿激酶（UK）、组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）、对甲氧苯甲酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC）等，这些药物疗效肯定，但还存在许多缺陷，如初始再灌注延迟或失败，出血等不良反应，而且价格昂贵，因此，研制高效、快速、防止再栓塞及减低出血等不良反应的新型溶栓药物的需求迫切。溶栓药物的研究开发相当活跃。一方面，对组织型纤溶酶原激活剂类进行改造，以提高其特异性和溶栓效果；另一方面，从不同生物体中寻找新型的、相对廉价有效的溶栓剂。微生物种类繁多，生长速度快，是获得溶栓剂的一个重要来源。除早期发现的溶血链球菌产链激酶和金黄色葡萄球菌产葡激酶外，又从枯草杆菌（Fujita M et al，1993；Kim S and Choi N，2000）、链霉菌（Bono et al，1996；Chitte R and Dey S，2000）、白色假丝酵母（Toshiaki N et al，1993）、镰孢菌（Su T et al，1998）发酵物中分离出纤溶酶。 为了克服现有溶栓剂的不足，人们想方设法对现有的溶栓药物进行改造，即第三代溶栓剂。目前的研究方向是在增强或保持其催化活性的前提下，通过对某些特定氨基酸残基的突变或是通过相关结构域的删除、增加或融合等手段。因此研究和开发多种性质不同的溶栓剂，将为其后续改造工程奠定良好基础。由于微生物种类多、繁殖快、生长条件易于控制、提取工艺相对简单，因而从微生物次级代谢产物中寻找具有抗微生物作用及其他生理活性的微生物药物倍受青睐。 研究意义 现有的溶栓药物疗效肯定，明显降低了AMI患者的死亡率和致残率，但还存在许多缺陷，主要表现在初始再灌注延迟或失败、出血等不良反应，以及再梗死等问题，而且大多数现有溶栓药物价格昂贵，因此，研制高效、快速、防止再栓塞及减低出血等不良反应的新型溶栓药物的需求迫切。全球每年所需溶栓剂的潜在市场约20亿美元。溶栓药物的研究开发相当活跃，已成为生物工程和生物医学领域的一个研究热点。一方面，对现有溶栓药物进行改造，以提高其特异性和溶栓效果另一方面，从不同生物体中寻找新型的、相对廉价有效的溶栓剂。对微生物源纤溶酶的深入研究，将为人们研制出更为高效、快速，并能防止再栓塞及减低出血等不良反应的新型溶栓药物奠定基础。自然界中存在的许多纤溶酶供体，微生物种类多，繁殖快，容易培养。因此，以微生物为来源生产溶栓剂纤溶酶，具有广阔的前景。根霉纤溶酶作为一种新型的纤溶酶，已经证明其有很好的医用前景。对其进行深入研究和开发将有利于其在医疗上的应用，并且对我国医药事业发展具有促进作用和深远意义。 文献综述（对已有相关代表性研究成果的综合介绍与评价） 研究动态 纤溶酶发展状况概述 从溶栓剂开始作为药物使用到现在溶栓剂的开发基本分为三代。第一代溶栓剂包括链激酶(SK)和尿激酶(UK)它们虽然具有有较好的溶栓效果但缺乏纤维蛋白选择性除了能激活血栓表面的纤溶酶原外也能激活血浆中游离的纤溶酶原, 使a22抗纤溶酶大量消耗及纤维蛋白原降解产生全身性出血的副作用。且SK 重复使用有过敏反应。 组织型纤溶酶原激活剂(t2PA)、尿激酶原(pro2UK)和对-甲氧苯甲酰(茴香酰)纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)属于第二代溶栓剂。t2PA和pro2UK体外和动物实验中都有明显的纤维蛋白亲和性, 出血副作用较小。APSAC 为链激酶的换代产品在体外无溶栓活性, 进入血液后与纤维蛋白结 合后发生脱酰基水解反应形成有活性的SK纤溶酶原复