服耐受及鼻粘膜耐受治疗神经系统自身免疫病.docVIP

服耐受及鼻粘膜耐受治疗神经系统自身免疫病Wells早在1911年发现，豚鼠喂食外源性蛋白数周后可抗御注射该蛋白所引起的严重免疫反应，即所谓免疫耐受(immunological tolerance)。但人们注意到获得性免疫耐受可作为许多自身免疫病的治疗途径，并成为临床医学和免疫学研究的热点，则是最近10余年的事情。 　　1　口服及鼻粘膜免疫耐受是治疗自身免疫病的可能出路 　　自身免疫病目前多采用免疫抑制剂治疗，易使患者免疫系统受到普遍性抑制而诱发感染、发生肿瘤或骨髓抑制，也不能有效地防止疾病复发。这促使临床学家和免疫学家致力于寻找更合理的治疗途径，包括应用单克隆抗体或合成多肽等高新技术，特异性地阻断启动免疫攻击的免疫细胞或封闭免疫分子，其必要前提是确定致病的免疫细胞或免疫分子，这在目前还难以做到［1］。口服和鼻粘膜免疫耐受不需确定作用部位，且有特异性免疫抑制的优点，这一途径一旦成功，会使人感到有些困难的事情做起来竟如此简单。 　　免疫耐受是机体的免疫系统在接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性无应答状态，是免疫应答的一种特殊形式。针对多发性硬化(MS)的动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和重症肌无力(MG)的动物模型实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)的口服和鼻粘膜耐受实验研究方兴未艾，取得了令世人瞩目的可喜进展［2～7］。目前研究趋势表明，到本世纪末或稍长一点的时间内，免疫耐受有可能找到最适宜、合理、方便和有效的途径而应用于临床。这一治疗途径有希望解决许多自身免疫病的治疗难题，免疫耐受原如选择自身抗原(autoantigen)可防治自身免疫病；选用同种异体抗原(alloantigen)可阻止移植排斥反应或延长同种异体移植物的存活时间；使用半抗原(hapten)可防治变态反应性疾病。因此，免疫耐受研究的临床意义及其应用前景是显而易见的。 　　2　免疫耐受的实验研究现状及其机制研究 　　免疫耐受的确切机理迄今不明。美国哈佛大学医学院Brigham Women医院神经科Weiner领导的研究组，自1986年开始MS的免疫耐受研究。他认为服用抗原的作用如同使用疫苗，但这种“疫苗”是获取免疫抑制，而不是通常的免疫应答。他们发现用致脑炎源性髓鞘素碱性蛋白(MBP)免疫大鼠诱发EAE之前，若喂食大鼠一定量的MBP即可抑制EAE病变和临床症状的发生［2,8］。Ohio大学由Whitacre领导的研究组也获得了同样的结果［9］。其后类似的研究也证明，口服抗原对抑制多种实验性自身免疫病的发生是有效的。如：大鼠口服软骨的主要成分胶原可抑制注射胶原后引起的实验性关节炎［10］；喂食大鼠视网膜提取的蛋白-S可防止该抗原诱发的实验性自身免疫性葡萄膜炎［11］；喂食大鼠乙酰胆碱受体(AChR)可预防EAMG的发生［5］；给小鼠喂食猪胰岛素可预防非肥胖型小鼠发生糖尿病［12］。这些研究结果表明，人工免疫耐受是防治自身免疫病的一种很有希望的途径。当然，这一研究的最终目的不是预防自身免疫病(因目前尚无法预测其在个体中发生的可能性)，而是试图终止或减弱机体已发生的异常免疫应答。 　　Lider指出，喂食抗原可诱导CD8 抑制性T细胞的激活，并可抑制其他免疫细胞活性，包括攻击该类抗原的特异性淋巴细胞。Weiner等认为，CD8 T细胞的作用可能源于其释放的转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)［8,13］，TGF-β是抑制淋巴细胞反应的细胞因子，可关闭免疫应答信号。但Whitacre根据她的研究结果，确信免疫耐受是由于特异性细胞克隆的消除(clone delection)或克隆无反应性(clone anergy)，即对该抗原发生反应的免疫性T细胞功能失活，而并非由于CD8 抑制性T细胞的激活［9］。 　　Higgins［2］等发现免疫耐受均以抗原剂量依赖方式使临床症状及病理改变受到抑制，并发现大鼠服食MBP致脑炎片段和非致脑炎片段均可抑制发病，且后者反而能获得更完全的免疫抑制，这提示MBP分子中抑制表型存在于与其致脑炎源区截然不同的部位。Miller等发现了非常有趣的抗原驱动旁观者抑制现象(antigen-driven bystander suppression)［14］。喂食Lewis大鼠卵清白蛋白(OVA)，然后用MBP 完全福氏佐剂(CFA) OVA给大鼠皮下注射，大鼠可免于发生EAE；若喂食OVA的大鼠用MBP CFA皮下注射，未加OVA，则不能防止发生EAE。抗原驱动旁观者抑制现象显然是口服抗原诱导的抗原驱动外周免疫耐受的一种重要机制，并推测它是发生在一种微环境中，这可以解释口服耐受产生的抗原特异性抑制。 　　3　口服及鼻粘膜免疫耐受治疗神经免疫病的现状与前景