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神经肽各论内阿片肽阿片（吗啡及类似的生物碱）：是一类历史悠久的镇痛药，能有效缓解手术后病人及晚期癌症病人的疼痛，在临床应用上占重要地位。阿片类药物 吗啡、芬太尼、杜冷丁、 可待因等易成瘾内阿片肽研究历史（一）内阿片肽的分类和分布分类阿黑皮素系统 b-EP（31肽）、 b-EP（1-26）、 b-EP（1-27）、b-EP（1-17）、 EP（1-16）脑啡肽系统 M-ENK、L-ENK、甲七肽、甲八肽强啡肽系统 强啡肽A（1-17）、强啡肽B（1-29）、强啡肽A（1-8）、a-新内啡肽内阿片肽系统的分布特点 广泛分布于中枢神经系统，在其他组织和器官也有分布，如外周自主神经节、肾上腺、消化道和生殖器官等。 在中枢神经系统，阿片肽呈不均匀分布，几类阿片肽系统在分布上也有重叠。b-内啡肽能神经元 主要起源于下丘脑弓状核区，其纤维投射到下丘脑正中隆起、视前区、终纹核、室旁核、杏仁核以及隔核等，并沿第三脑室向前向上，然后投射到中脑导水管周围灰质、脑桥的蓝斑核、臂旁核等。另外，延髓孤束核也有b-内啡肽能神经元。脑啡肽能神经元 分布最广泛，纹状体、杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质、低位脑干等，以纹状体的含量最高。 脑啡肽能神经元大部分是短轴突的中间神经元，形成局部回路；也有一些较长的通路，从杏仁核到终纹核，以及中缝核到脊髓背角和腹角的通路。强啡肽能神经元 与脑啡肽有重叠，以下丘脑含量最高，主要分布于视上核、室旁核等神经内分泌大细胞。在脊髓也有分布。（二）内阿片肽的合成、释放和失活生物合成 三个前体结构：前阿黑皮原（pre-proopiomelanocortin, pre-POMC）、前脑啡肽原（pre-proenkephalin）、前强啡肽原（pre-prodynorphin）由250-270个氨基酸残基组成，氨端有一段由20个左右氨基酸组成的信号肽序列，脱掉信号肽即成为肽原。活性片段绝大多数由成对碱性氨基酸隔开。前阿黑皮原（pre-POMC）265个氨基酸残基；能产生阿片样肽、促黑素细胞激素、促肾上腺皮质激素而得名。在不同脑区，经酶切和蛋白修饰形成ACTH、CLIP、b-内啡肽和三种MSH。腺垂体：POMC主要生成ACTH和b-LPH（b-促脂素），一部分b-LPH又裂解生成b-EP。垂体中间叶：b-LPH含量较少，主要被酶解生成b-EP（1-31）、b-EP（1-26）、 b-EP（1-27），以及各自的N端乙酰化物。ACTH则进一步被加工成a-MSH（13肽）和促皮质激素样中间肽（CLIP，22肽）。激素原转换酶1和2b-EP前脑啡肽原263个氨基酸残基，含有1个亮啡肽（LE）和6个甲啡肽（ME）顺序。在ME的C端延长可形成甲七肽、甲八肽、及甲八肽酰胺。F肽：34个氨基酸残基，N端和C端均含有一个ME。E肽：25个氨基酸残基 ，N端含ME、C端含LE；C端氨基酸可进一步脱落形成22，20及12肽。前强啡肽原256个氨基酸残基新内啡肽（neoendorphin，包括a-新内啡肽和b-新内啡肽）、强啡肽A(1-17)、强啡肽B(1-13)。强啡肽A可降解成强啡肽A(1-8)，强啡肽B的C端延长可得到由29个氨基酸残基组成的leumorphin。大强啡肽（big dynorphin）由32个氨基酸残基构成，N端为强啡肽A，C端为强啡肽B，中间由2个碱性氨基酸（K-R）连接。内阿片肽的储存、释放和失活储存于大囊泡内，可以与经典神经递质共存 脊髓：脑啡肽、P物质 肾上腺髓质的交感神经末梢：脑啡肽、乙酰胆碱 肾上腺髓质的嗜铬细胞：脑啡肽、儿茶酚胺释放： 离体实验：电刺激或高钾引起的去极化 整体情况：躯体应激引起b-EP等阿片肽的释放 针刺引起b-EP、脑啡肽的释放失活 主要由酶促降解，少量弥散 脑啡肽：氨肽酶、脑啡肽酶、羧肽酶A 强啡肽：氨肽酶、脑啡肽酶、羧肽酶B、两种内切酶 b-内啡肽：N端乙酰化TyrGly Gly Phe Met氨基二肽酶二肽羧肽酶（脑啡肽酶）羧基肽酶A氨肽酶脑啡肽的酶解部位（三）阿片受体分类3类阿片受体：m、d、k可能存在的受体：s、e各型受体具有多源性：m1、m2；d1、d2；k1、k2G蛋白偶联受体阿片受体的特性1）阿片类配体与受体亲和力高：结合浓度约在10-9mol/L2）有一定的饱和性3）立体特异性：旋光异构特性4）亲和力与药效的相关性：亲和力越高，药效也越强孤儿受体(orphan receptor)的分布及功能　1992～1993年，发现了一种与经典阿片受体有较高同源性的受体 ，其基本特征与阿片受体完全一致，即与G蛋白偶联，具有7个跨膜结构，由于当时没有找到这种受体的真正配体，也无从确定其功能，故称之为 orphan(孤儿) ORL1 受体。1995年，法国及瑞士的科学家同时发现了