药化重点药物分析.docVIP

地西泮（diazepam），又称安定、苯甲二氮卓 →苯二氮卓类镇静催眠药 结构特点：具有苯二氮卓体系——苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核，1,4—苯二氮卓类催眠镇静最强 代谢：在肝脏代谢，c-3位上羟基化生成替马西泮和奥沙西泮（活性代谢产物） SAR：①七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低；②1位N原子上取代基以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1,2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强；③4,5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用；④5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性；⑤7位引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4,5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。 异戊巴比妥（Amobarbital） →巴比妥类镇静催眠药 结构特点：①环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物；②5位被乙基和异戊基双取代 理化性质：①弱酸性：互变异构烯醇式（内酰胺-内酰亚胺醇互变异构）呈弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐；②水解性：有酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。（为避免注射剂水解失效：不能预先配制，进行加热灭菌，须制成粉针剂，临用时溶解）；③与重金属离子反应。原因：—CONHCONHCO— 作用机制：a.作用于网状兴奋系统的突触传递过程，通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降；b.产生镇静催眠及抗惊厥作用 临床应用：a.催眠药；b.治疗癫痫大发作 代谢：①巴比妥类药物代谢的主要途径：5位取代基的氧化；②5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，由于不易被氧化而重吸收，作用时间长→一般代谢产物为酚或饱和醇；③5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢较易发生，作用时间短→一般代谢产物为醇或二醇 SAR：①1位取代基为甲基，作用增强；若两个N上均有甲基取代即具有反作用（惊厥）；②2位O以S 取代时脂溶性增加，起效快，作用时间短，如果以NH取代无作用；③5位无取代和5位单取代均无作用；R1或R2为支链或不饱和烃基，作用时间短；若为饱和烃基、芳烃基，作用时间长；R1和R2总碳数为7~8,若＞10作用相反或无作用。 苯妥英钠（Phenytoin Sodium） →酰脲类抗癫痫药 理化性质：①水溶液呈碱性：钠盐具有吸湿性，空气中易吸收CO2，析出苯妥英溶液呈碱性。苯妥英的pKa为8.3；②水解性（环状酰脲结构） 体内代谢特点：饱和代谢动力学（酶饱和）。在肝脏内代谢，代谢物主要为无活性的5-（4-羟基苯基）-5-苯乙内酰脲；是肝酶的强诱导剂，可使合并应用的一些药物的代谢加快，血药浓度降低。 临床应用：癫痫大发作和局限性发作的首选药物。 盐酸氯丙嗪（promazine），又称冬眠灵 →吩噻嗪类抗精神病药 作用靶点：多巴胺受体 理化性质：①易氧化（苯并噻嗪母环）：注射液在日光作用下变质，pH值下降；部分病人用药后发生严重的光化毒反应；②过敏反应：光化毒反应。 鉴别：加硝酸后形成自由基或醌式结构显红色。（吩噻嗪类化合物共有反应） SAR：立体专属性：BCA。①2位的氯原子的作用→ 引起分子不对称性；②抗精神病作用药物的重要的结构特征→ 侧链倾斜于含氯原子的苯核；③失去氯→ 无抗精神病作用。 结构改造：①10位侧链上进行改造，可用哌啶或哌嗪基取代二甲氨基，再引入羟乙基保证合适的脂水分配系数。侧链成酯，延长药物作用时间；②2-位用电负性强的取代基取代，电负性越强越好，如三氟甲基，氯，乙酰基等。活性顺序：三氟甲基 氯 乙酰基 氢羟基（CF3ClCOCH3HOH） 理化性质：①碱性：pKa (HB+) 9.8,在水溶液中能使酚酞呈红色，硫酸阿托品水溶液呈中性反应；②水解性：酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定，pH 3.5~4.0时最稳定，碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。可在100℃消毒30min，遇碱性药物（如硼砂）可引起分解。 鉴别反应：①用发烟硝酸处理后，再加入氢氧化钾醇溶液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失(Vitali反应)，是莨菪酸的特异反应；②与硫酸及重铬酸钾加热时有苦杏仁特异臭味；③能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。 作用：散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛、有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等。 M胆碱受体拮抗剂 SAR：①R1、R2为较大的碳环或杂环且不相同时，活性更好，R1、R2可以稠合成三元氧蒽环；②R3可以是H，OH，-CH2OH，-CONH2，当为羟基或羟甲基时，比R3为H时抗胆碱活性强；③大多数强效抗胆碱药结构中X是酯键，但酯键不是必需的，可以是-O-键或去掉；④大多数强效抗胆碱药中，氨基部分通常为季