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肿瘤的分子生物学机制 名词解释： 原癌基因：又叫细胞癌基因，是一类广泛存在生物体中，高度保守的与病毒癌基因同源的基因，其产物具有调控细胞增生的重要功能，当其受某些因素的影响，能发生突变（活化）成为癌基因，导致细胞恶性转化。 抑癌基因：指存在于正常细胞内的一大类可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用的基因，当这类基因发生突变、缺失或失活时，可引起细胞恶性转化而导致肿瘤的发生。 上皮细胞-间充质转化(epithelial- mesenchymal transition)简称EMT，是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。 肿瘤微环境：就是指在肿瘤生长过程中，由肿瘤细胞、内皮细胞、细胞外基质、免疫细胞、成纤维细胞相互作用形成的肿瘤生长的特殊环境. 肿瘤干细胞CSCs:肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。 接触抑制现象丧失 癌细胞间粘着性减弱 具有侵袭性 对生长因子需要量降低 2、原癌基因激活的分子机制？ 点突变 LTR插入 基因重排 缺失 基因扩增 甲基化状态改变 3原癌基因编码信号传导中的组分？ 生长因子，如sis， 生长因子受体，如fms、erbB， 蛋白激酶及其它信号传导组分，如src、ras、raf， 转录因子，如myc、fos、jun。 4抑癌基因的特点？ 正常细胞内，抑制细胞生长，抑癌作用的基因 在细胞生长中起负调控作用，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老。 此类基因突变、缺失或失活，引起细胞恶性转化，导致肿瘤 大多数抑癌基因是隐性基因 5、简述RB控制细胞周期的机制？ ①在G1期：RB与E2F结合，抑制E2F的活性。 E2F是一种转录因子 它激活的靶基因的产物为S 期所必需的。 ②在G1/S期: RB被周期蛋白/CDK2复合物磷酸化，释放E2F ③ E2F被激活，引发基因表达(DNA pol, histone etc.) ④ 细胞从G1进入S 6、简述P53的分子机制？ P53作为一种转录因子可激活多种途径： （1）最主要的途径是通过阻断细胞周期使其停留在G1期， P53激活P21，P21是一种细胞周期抑制因子，能阻止细胞通过G1期。 （2）P53能激活GADD45，它能识别维持基因组稳定性的途径。 （3）可引起细胞凋亡。 7、简述肿瘤发生的多步论？ 1、恶性肿瘤的发生是一个多因素作用、多基因突变、多阶段逐步演变的过程。要使得细胞完全恶性转化，需要多个基因改变，包括几个癌基因的激活，更多的肿瘤抑制基因失活，以及凋亡基因和DNA修复基因改变。关键步骤：癌基因的突变和肿瘤抑制基因失活。 2、基本步骤： （1）启动 (initiation)：关键基因突变。 生殖细胞突变：可遗传给后代，在后代机体中成为肿瘤发生的始祖细胞。 体细胞突变：突变细胞具有增殖优势，形成实质性细胞克隆。 （2）促进作用 (promotion) 促进因素本身无或仅有极微弱的致癌作用，不诱发基因突变，但能刺激细胞增生，形成良性肿瘤。 促进因素：能改变基因的表达。如：佛波酯。 （3）发展/演进(progression) 由良性肿瘤转变为恶性肿瘤的过程: 失控性生长,血管化,抗药性,浸润,转移等。 遗传和细胞生物学特性变化：染色体易位、转座子移动加强、染色体片段缺失、基因和染色单体扩增、DNA转染效率增强等。 癌变的分子生物学特征：“胎儿基因”表达、激素和生长因子的异位表达、细胞癌基因的激活、细胞表面MHC抗原表达的丧失、抑癌基因功能丧失等 克隆性选择：在肿瘤发展过程中，基因突变促使细胞获得生长优势，形成克隆群。通过克隆性选择，肿瘤更加快速生长，其基因突变进一步累积，恶性表型增加，最终使一些细胞获得迁移能力。 8、肿瘤干细胞有何特点，有何应用前景？ （1）无限的自我更新能力 （2）高致瘤性 （3）分化潜能 （4）耐药性 应用前景：CSC理论可解释放疗、化疗耐药，肿瘤干细胞可逃避放疗和化疗药物的作用，是肿瘤耐药和复发的根源。这提供给我们新的治疗方向，即靶向性清除肿瘤干细胞。 细胞信号转导： 1、细胞信号转导定义：细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。 2、信号转导过程： 信号分子在细胞内的合成→信号分子从发出信号的细胞释放 →信号分子转运至靶细胞→靶细胞上的特异性受体识别信号分子→靶细胞内信号转导通路的启动→靶细胞的代谢、功能或分化改变→信号分子的清除及靶细胞应答反应的终止 3、受体：是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂。 4、受体分类 5、受体作用的特点： 高度专一性 高度亲和力 可饱和 可逆性 特定的作用模式 6、举例一个经