胃肠道间质瘤诊治进展2010..doc

武爱文医生信息页 医生首页 医生文章 医生评价 给医生留言 网上诊室 胃肠道间质瘤诊治进展 北京大学肿瘤医院??普通外科??武爱文 发布时间：2010-08-04 返回首页 ?武爱文 胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumor，胃肠道间质瘤）以前是指来自胃肠道和腹膜间叶组织包括平滑肌、神经组织等的肿瘤，是多种肿瘤的集合体，包括平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、雪旺细胞瘤等。除外科手术外，缺乏有效的治疗手段。[1-3] 1998年Hirota等发现绝大多数的胃肠道间质瘤存在c-kit基因的突变，[4] c-kit基因编码跨膜酪氨酸激酶受体，配体为干细胞因子，受体和配体的相互结合是黑色素细胞、红细胞、生殖细胞、尘细胞和Cajal细胞发育所必需的。[5-9] 而Cajal细胞的表型与胃肠道间质瘤极为相似，提出胃肠道间质瘤来源自胃肠道的Cajal细胞。[4] 2002年临床试验报告分子靶向药物甲磺酸依马替尼（商品名为格列卫）治疗复发和转移性胃肠道间质瘤有效率高达80％，[10] 大大改变了胃肠道间质瘤的治疗现状，该药物是c-kit的特异性抑制剂。至此，胃肠道间质瘤的治疗状况以及对其组织发生机制的认识有了革命性的改变。北京肿瘤医院普通外科武爱文 目前胃肠道间质瘤被定义为原发于胃肠道和腹腔的间叶细胞肿瘤，细胞为梭形或上皮样，免疫组织化学c-kit染色阳性。[11,12] 胃肠道间质瘤C-KIT阳性，表现为胞浆内弥漫着色，通常90%以上的肿瘤细胞均阳性，约50%病例胞浆着色呈点状，但也常与弥漫着色并存。少于25%细胞着色不多见，由此可见方法操作正规是不难确定的。吴秉铨强调在组织取材时要包括正常肠组织，其中正常存在的肥大细胞可用做阳性对照。[13] 以前认为该肿瘤较为少见，发病率约为20-40/100000，占全部胃肠道肿瘤的1％，占全部肉瘤病例的5－10％。最近瑞典Nilsson 等报告胃肠道间质瘤（按照最新定义）发病率可达14.5/100000/年。在国内尚缺乏有关的流行病学报告。胃肠道间质瘤可发生于消化道任何部位，包括口腔、食管、胃、小肠、结肠、直肠和肛门、腹膜等。最多见于胃（占60－70％），其次为小肠，约占25－35％，其它部位罕见。 虽然绝大多数胃肠道间质瘤表达c-kit，但也有部分c-kit阴性者，约占5％。[14] 已经发现c-kit基因分别有9、11、13、17等外显子的突变异常，约占胃肠道间质瘤的80%病例。2003年Fletcher等报道了c-kit野生型胃肠道间质瘤具有血小板衍生生长因子受体A (PDGFRA) 的基因突变，约占胃肠道间质瘤病例的7%。[15-17] 有研究发现，35％的c-kit表达阴性患者有PDGFRA基因的突变。[15] C-kit 和PDGFRA基因突变的肿瘤有不同的信号通路，介导不同途径的信号传导通路和细胞遗传学改变。Tzen CY等对108例胃肠道间质瘤进行筛查，发现其中7例（6％）为c-kit阴性，并且全部7例均有c-kit基因的突变、PDGFRA为野生型。在外显子557/558位点突变的c-kit阴性间质瘤核分裂像较多，多10/50个高倍视野，其中75%随访出现多发转移和复发。[14] 可见两个基因的突变有可能导致胃肠道间质瘤生物学行为的改变。Lasota等认为大多数PDGFRA突变的胃间质瘤恶性程度较低，细胞形态多为上皮样。[18] 目前认为，无论大小、部位，胃肠道间质瘤都有一定的恶性倾向。根据肿瘤大小和核分裂像数目将胃肠道间质瘤分为极低恶性、低度恶性、中度恶性和高度恶性四类，便于患者的预后判断。[19，20] 比较公认的指标是肿瘤大小和组织学上核分裂像数目。肿瘤直径5cm，每50个高倍镜视野有6~10个核分裂像或5~10cm，有5个核分裂像，其恶性定为中等程度；肿物2~5cm或2cm，每50个高倍镜视野下5个核分裂像，视为低度或很低恶性程度；肿物5cm，每50个高倍镜视野下5个核分裂像，或肿物10cm均为高度恶性。但即便是极低恶性的肿瘤，仍有出现复发的可能。 除了考虑肿瘤大小和和分裂像数目以外，另外一个重要的因素是肿瘤部位。在2002年共识会议分级系统中，对小肠和胃间质瘤采用了不同的分类方法，也反映了两者不同的生物学特性。[20] 两者临床病理特点的区别主要表现在：（1）50％以上的小肠间质瘤初诊时即为恶性，而80％以上的胃间质瘤初诊时为良性倾向；（2）转移和复发的模式不同。小肠恶性间质瘤早期即可出现腹腔种植和肝转移，胃间质瘤早期多局部侵犯显著，后期出现肝转移和腹腔内种植。[1]（3）小肠间质瘤5年总生存率约40％，而胃间质瘤则可高达70％。[21] 报告了1004例胃肠道间质瘤的预后分析结果，其中小肠和胃间质瘤分别为252和524例，该研究发现肿瘤部位是独立