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生物标记物指导下的新药研发 生物标记物指导下的新药研发 自去年年初中国的精准医疗计划初见端倪以来，精准医疗即成为生物医疗行业里的热点话题，各类讨论、争论层出不穷，以至如何定义精准医疗都有很多不同意见。但有一点有着广泛的共识，即生物标记物指导下的精准用药，是精准医疗中公认的一个核心领域。其新标志是新药在FDA获批时，以该药的生物标记物开发的体外诊断伴随试剂盒也同时获批，因为有规范的临床数据证明该药只有在生物标记物阳性的病人中有显著疗效。该药上市后需用伴随诊断来筛选适宜病人，从而达到精准治疗的效果。 　　同样的药同样的剂量，有些病人吃了有效，有些吃了无效或者还有副作用，这种由于病人间个体化差异导致对药物的不同反应，这普遍存在于大多数药物治疗过程中，也是个性化治疗领域发展的动因。 　　个性化治疗最早的成功案例就是治疗乳腺癌的单抗药赫赛汀，基因泰克公司较早地确定了赫赛汀的药物靶标HER2是其生物标记物，其临床试验针对性地选择HER2过度表达乳腺癌病人，三期临床只用了二百多病人就证明了赫赛汀的疗效，随即获得FDA的加速审批获准上市。如果基因泰克当年没有采用HER2作为生物标记物来筛选潜在的有效病人，由于只有不到百分之三十的乳腺癌病人有HER2过度表达，只有几百人的临床三期试验结果很可能就会失败。 　　赫赛汀自1998年上市以来，造福于广大乳腺癌患者，同时迅速成为销售过十亿的重磅炸弹新药，为原研药厂带来巨大回报。赫赛汀的成功也催生了个性化治疗这个新型领域，让业界见证了其巨大潜力，尤其是创新药研发的成本越来越高、但失败率高居不下，个性化治疗被认为是解决这一难题的灵丹妙药。本文由论文联盟http://收集整理 　　个性化治疗的理念浅显懂，加上赫赛汀治疗及后来的治疗有BCR-ABL融合基因慢性粒细胞白血病格力维等个性化新药的优异疗效并同时伴随着商业上的巨大成功，很快就被新药研发领域广泛接受。在过去十余年，新药领域、尤其是肿瘤创新药领域的国际大药厂，已经普遍将生物标记物作为指导其创新药的重点。FDA 也对这一领域给予了高度的支持，对于有生物标记物指导的个性化新药会给予加速审批，有时甚至有临床二期的结果就可以批准上市，例如辉瑞治疗肺癌的ALK抑制剂克唑替尼，FDA同时还及时出台了伴随诊断的与新药同步研发报批的指南。与此同时，精准医疗也成为生物医药领域里越来越热门的话题，直至去年已引起中美两国政府的高度重视。 　　生物标记物成个性化治疗瓶颈 　　综上所述，可以看出个性化治疗是一个跨行业的新兴领域，将分子诊断同药物研发有机地结合起来，从而到达精准用药的目的。二者成功结合的最核心之处就是能否找到可预测药物疗效的生物标记物了。尽管十余年来个性化治疗已成生物医药领域的共识，很多药厂也高度重视，有的机构甚至要求进入的项目都需要有生物标记物，但是在FDA批准上市的上百个新药中，获批作为伴随诊断的生物标记物只有十余个，绝大多数创新药都没有真正的经过临床双盲试验验证的生物标记物。可见发现正确的生物标记物是非常不容易，实际上这已经成为个性化治疗的瓶颈。 　　第一代生物标记物最直观也最容易理解，即药物靶标的过度表达就是生物标记物。因为靶点越多药物越容易击中目标，如果没有靶点，自然打不中目标。譬如预测赫赛汀对HER2过度表达的乳腺癌有效，还有最近获批的PD1单抗用于治疗PD1阳性的肺癌。可是EGFR抑制剂易瑞沙的疗效却同EGRF的表达水平无关，后来发现其疗效是同EGFR的基因突变相关。 　　随着下代测序技术的兴起，对于靶点突变作为生物标记物的研究越来越多。但是不是只把宝押在药物靶点上就万无一失呢？ 　　治疗结肠癌的单抗药Erbitux 的靶点也是EGFR，但其疗效同EFGR的表达和突变都没有关联，后来通过大量的回顾性试验发现其生物标记物是出于EGFR信号传导通路下游的K-RAS基因突变。这类靶点以外的生物标记物可归为第二代生物标记物，可想而知这类生物标记物要比第一类难找得多。 　　生物标记物在新药研发里的重要性、尤其是在肿瘤领域，已得到空前的重视。很多药厂要求新药进入临床试验时一定要有生物标记物，这当然是最理想的模式，前提是能在临床前动物实验时即可确定生物标记物，这通常发生在生物标记物即是药物靶点或其突变本身时。比如Peter Hirth领导的Plexxikon 很早就针对B-Raf突变开发出B-Raf抑制剂维罗非尼，并很快在在临床试验中证明维罗非尼含有B-Raf突变的黑色素瘤有着非常显著的疗效。 　　对大多数新药项目来说，将药物靶标作为生物标记物是最常见的方式，有些还在在动物实验或细胞株试验中有不错预测药效的结果。但遗憾的是，由于生物信号传导的复杂性及人体和动物或单一细胞株的巨大差异，很多情况这些结果未见得在人体临床试验中能够重复，该新药的生物标记物未见