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第十二章 细胞增殖 细胞生长和细胞分裂是所有生物增殖的基本形式，细胞生长和分裂的周期即为细胞增殖周期。在单细胞生物中，例如细菌和酵母菌，每次细胞分裂都产生一个全新的个体。在多细胞生物中，细胞分裂主要是产生新细胞来代替体内那些由于损耗、破裂或程序性死亡而失去的细胞。如人体每秒钟要制造好几百万的新细胞，若所有的细胞分裂都停止了，机体会在短短几天里死亡。 细胞增殖由复杂的调控机制所监控，周期中的每一个步骤都必须遵循一定的规律。例如遗传物质没有复制好之前，细胞不能分裂。在多细胞生物中，细胞增殖调控更加复杂，各种细胞之间需要彼此协调、相互制约，使机体结构和功能处于稳定的平衡状态。因此，细胞增殖活动是受到精确控制的，一旦控制系统发生故障，细胞就会过度增殖而导致癌症。 本章先介绍细胞周期中的各个事件，然后叙述细胞周期控制系统是如何组织这些事件顺序发生以及如何对细胞内信号做出反应来调控细胞分裂的，最后简述细胞周期与医学的关系。 细胞周期 细胞周期概述 细胞增殖周期简称细胞周期(cell cycle)，它是指细胞从上一次分裂结束开始到下一次分裂结束为止所经历的全过程。 人类在100年前利用光学显微镜发现细胞在分裂前有显著的形态变化，如出现纺锤丝、染色体分离等现象，就将此阶段命名为有丝分裂期（mitosis phase，简称M期），而把两次有丝分裂之间的时期称为间期（interphase）。由此将一个细胞周期划分为间期和分裂期，并认为细胞在间期是静止的。 二十世纪50年代以后，由于细胞化学、细胞分光光度计和放射自显影等技术的应用，发现间期的细胞虽然没有显著的形态变化，但并不是静止的，而是进行着极为复杂的生化变化。1951年Howard和Pelc采用放射自显影技术发现DNA是在分裂间期的一段特定时间内合成的，并将该阶段命名为DNA合成期（DNA synthesis phase，简称S期）。在上一次有丝分裂结束到DNA合成开始之间有一个间隙期（gap phase），称为DNA合成前期(first gap，简称G1期)。DNA合成结束到有丝分裂开始之间也有一个间隙期，称为DNA合成后期(second gap，简称G2期)。因此将真核细胞周期人为地划分成4个连续的时期：G1期、S期、G2 期和M期。其中G1期、S期、G2 期一起被称为间期（图12-1）。细胞周期的概念不仅适用于进行有丝分裂的细胞，也适用于进行减数分裂的生殖细胞。 图12-1 细胞周期4个连续时相 （引自Alberts等，1994） 参照前书图15-1 各种不同的生物、不同的组织以及机体发育的不同阶段，其细胞周期时间差异很大。如苍蝇胚胎细胞的细胞周期只有8分钟，而人肝细胞的细胞周期可达1年，有些人体骨骼肌细胞和神经细胞的细胞周期甚至同人的寿命一样长。大多数细胞在分裂之前需要经过一个生长阶段，因此一个标准的细胞周期通常需要十几个小时或更长。而某些动物早期胚胎细胞是由一个受精卵经过多次快速分裂产生的，这过程中没有细胞生长，G1期和G2期被极度缩短，一次分裂到下一次分裂的时间在8到60分钟之间，其中一半是S期，一半是M期。 大多数细胞在间期合成DNA、蛋白质和细胞器所需的时间，比细胞分裂所需的时间长。比如在一个24小时的细胞周期中，间期可能占据其中的23个小时，剩下的1小时是M期。一般地说，不同细胞的细胞周期中，S十G2十M的时间变化小，而G1期的时间差异却可能很大。 二、细胞周期各期的主要特征 （一）G1期 G1期中物质代谢活跃，有大量RNA和蛋白质合成，细胞质量及体积都比上一次分裂结束时增加一倍。G1期还发生蛋白质磷酸化，细胞膜转运功能增强等变化。 （1）RNA和蛋白质合成 G1期RNA的含量增加很快，同时RNA聚合酶活性也迅速提高，催化rRNA、mRNA和tRNA生成。如果用抑制RNA合成的药物放线菌素D作用于G1期的细胞，可阻断细胞从G1期进入S期，可见G1期合成RNA是细胞进入S期的必要条件。 RNA含量的增长导致蛋白质合成的增加。一些重要蛋白质的合成对于G1期细胞进入S期是必须的，如钙调素、非组蛋白及与DNA复制起始和延续有关的酶等。蛋白质合成抑制剂如嘌呤霉素可抑制G1期细胞进入S期。此外，在G1期中产生了一类具有组织特异性的蛋白质性的物质，称为抑素(chalone)，也能使细胞停留在G1期，对调节细胞周期进程也有重要作用。 （2）蛋白质磷酸化 在G1 期中发生多种蛋白质的磷酸化。如组蛋白磷酸化，可使染色质的结构在G1 晚期发生改变，有利于S期DNA合成。非组蛋白、一些蛋白激酶的磷酸化也增加。 （3）细胞膜转运功能增强 细胞膜通透性改变，磷酸盐、氨基酸、葡萄糖、核苷酸、钾离子等物质入膜运输增加。这些变化为G