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稳定性研究也可是产品开发/了解产品的工具 A Control Strategy for Stability 加快稳定性数据表明不同批次之间的一致性 (第一批黑色, 第二批红色) 稳定性预期以支持上市后的变化(美国/欧洲) 支持上市后变化的稳定性数量取决于产品知识， 对流程的了解和变化的显著程度 如原料药的制造流程发生变化 稳定原料药（API）: 1 批/3 个月长期和加快 不稳定原料药（ API）: 3 批/6 个月长期和加快 制剂成分的变化 常规制剂/稳定原料药 : 2 批/6 个月长期和加速 关键制剂/不稳定原料药: 3 批/6 个月长期和加速 包装的变化等同于或超过保护性包装可能只需要作出提供稳定性的承诺。 在某些情况下， 预期是3个月的稳定性 什么是加速稳定性评估项目?- 加速稳定性评估项目的模型与以下概念紧密相连 : 一个等转化率范例 (以弥补异类动力) 增加了湿度的阿列扭斯方程式 (以弥补相对湿度对于反应速率的效果) 加速稳定性评估项目模型: 校正了湿度的阿列纽斯方程式 ln k = ln A - Ea/(RT) + B(ERH) 稳定性---相关的监管问题 对于临床试验来说 制剂的建议货架期不应超过现有数据的最长时间 建议30个月的货架期只能在呈交了18个月的数据后才能批准 注意: 辉瑞在临床使用期方面的典型做法: 有 6 个月可接受数据: 实际时间 + 18 个月 有 6个月可接受数据:实际时间 + 12 个月 提供色谱图 提供额外数据 (支持性研究, 更长时间的稳定性) 呈交25C/60%RH条件下 24 个月的稳定性数据以支持36个月15-25C: 提供加速稳定性结构 建议的杂质水平没有根据 稳定性相关监管问题 对于欧盟上市审批* 来自3.2.S.7 的两个主要反对原因(共13 个主要反对原因) 没有结构分析/降解产物的调查 来自3.2.S.8的4个主要反对原因(19个主要反对原因) 关于制剂的稳定性的数据不可靠/可行 有关颜色发展的问题没有充分根据 在加速的条件下试验值显著减少 32% 的考虑都与申请人呈交的数据不够支持制剂的建议货架期有关 *JJ Borg et al; J Pharm Pharmaceutic Sci 12(2) 181-198, 2009. (52 上市审批申请评估) 稳定性有关的监管问题 来自中国: 提供额外数据 (6 个月数据点) 提供在复杂应力条件下稳定性数据 提供降解机制 新出现的稳定性问题/课题 可滤的和可萃取的 将质量源于设计原则用于稳定性 科学挑选合适的包装 确认稳定性相关的材料属性 建议替代性方法满足稳定性承诺 工业集团在内部分享稳定性/降级信息 新出现的稳定性问题/课题 在很多地区有这样的预期， 即如果制剂中的原料药制造发生变化， 即使能够证明原料药在理化指标上依然相同， 还要生成并提供制剂的稳定性数据 如果原料药被证明是等同的， 再要求提供制剂的稳定性数据就没有科学意义 对于企业来说， 这是个大问题， 而且昂贵 这些数据不能保护患者 时间常数 vs. 等转化率方法 ICH 长期存储条件 1区: 21 C; 45% RH 2区: 25 C; 60% RH 3区: 30 C; 35% RH 4a区: 30 C; 65% RH 4b区: 30 C; 75% RH Isoconversion Paradigm (Longer Explanation) One of the challenges with drugs in solid dosage forms is that the drug molecules are not always present in a single structural form or in a single environment.? Some drug molecules reside next to excipients, some are in an amorphous state, and some are in highly crystalline domains.? The result is that drug converts to degradation products at variable rates as a function of the amount of degradation.? Often a small amount of drug is in a very reactive form, while the majority is quite stable.? If the reactive form is consumed disproport