人组织激肽释放酶对脑组织的保护作用的研究进展.docVIP

人组织激肽释放酶对脑组织的保护作用的研究进展 1909年，Abelous等首次报告了尿液中具有降压作用的物质即尿激肽释放酶。人尿激肽释放酶（human urinary kallikrein, HUK）是分泌到尿液的组织激肽释放酶（human tissue kallikrein, HTK），它通过激肽释放酶－激肽系统（kallikreinkinin system ,KKS）参与人体多器官功能调节和多种病理生理过程，具有调节心血管、肾脏、神经系统，调节葡萄糖代谢、舒张血管，参与炎症反应、疼痛刺激和休克反应 [1~3]。近年来随着分子生物学技术的发展，对人组织激肽释放酶（HTK）的研究也日渐深入，涉及的领域也更广泛，如HUK在缺血/再灌注损伤中的作用，KKS受体与新生血管形成的关系等。现就HUK对脑组织保护作用的研究进展阐述如下。 1 组织激肽释放酶的生物学性质和作用机制 人体内的激肽释放酶包括血浆激肽释放酶和组织激肽释放酶,二者分别由前激肽释放酶（prekalikrein）和激肽释放酶原（prokallikrein）转换而来。血浆激肽释放酶催化高分子激肽原水解，生成缓激肽（bradykinin）和胰激肽（kallidin）[3,4]。在人体内，组织激肽释放酶又称为胰/肾激肽释放酶[4]，它能催化低分子激肽原水解，生成胰激肽。缓激肽和胰激肽在激肽酶I的作用下羧基端水解掉Arg，分别生成des-Arg_-BK和des-Arg_-kallidin，后者仍具有生物活性，需要血管紧张素转化酶或氨基肽酶才能完全灭活[3～5] 激肽主要与G蛋白耦联的B1 R，B2 R结合发挥作用。B2 R为管家基因表达，是正常状态下激肽发挥作用的主要受体，对缓激肽，胰激肽敏感；而B1R在炎症和缺血等损伤下诱导生成，对des-Arg_-kallidin，des-Arg -BK敏感，其中B1 R对des-Arg_-kallidin的敏感度大于des-Arg -BK。目前认为B1R可能参与损伤部位的炎症反应和循环改善，并在新生血管生成中起重 激肽与受体结合后，激活NO-CGMP和PG-CAMP途径，从而调节NO和PG等生物活性物质的释放来参与多器官功能调节和多种病生过程，如抑制凋亡、炎症、肥大、纤维化，促进心肾脑血管的新生血管的生成和脑的新生神经的生成[7,8]。 2 组织激肽释放酶在心血管及肾脏的保护作用 HTK 广泛存在于人肾、心血管、中枢神经系统、胰、肠等脏器中，并通过其代谢产物与受体结合，来发挥其广泛的病理生理作用[6]。其中以HTK 在心血管及肾疾病方面的研究最多。 KKS在维持正常血压，保护心脏方面起重要作用，KKS缺陷会引起高血压，Berry在1989年对一份家族进行的研究显示HUK可减少高血压的风险。许多高血压或心肌缺血再灌注(I∕R)模型的动物实验表明，以腺病毒为载体的人组织激肽释放酶基因（ad. htk）转导能降低高血压，缓解心肌肥厚和纤维化，还可提高心脏功能，减少心肌梗死范围，减少心肌I∕R后的室颤和凋亡[2,5]。 HUK是一种显著的肾血管扩张剂，利尿剂，促钠排泄剂，能保护肾脏。HUK下降会引起住院病人轻度肾病，严重者可引起严重肾衰，KKS可通过抑制炎症和氧化酶来对抗高盐饮食或药物引起的肾衰[2,9]。 3 组织激肽释放酶对脑组织的保护作用 在人类，已证实组织激肽释放酶分布在丘脑、下丘脑、脑灰质、脑干网状结构的神经元和腺垂体细胞及脉络丛细胞上[10]。B2R在人星形神经胶质、少突胶质细胞、小胶质细胞、脑血管内皮细胞、大脑皮质、纹状体、丘脑、下丘脑的神经元上都有表达。而B1R在丘脑、下丘脑的神经元和基底动脉中有表达 [6,11]。体外研究显示人类B1R在血管内皮细胞、大动脉的平滑肌细胞、冠状动脉、肌性小动脉中都有存在[12]。在缺血等损伤或炎症时，B1R表达上调。这些都为组织激肽释放酶通过代谢产物激肽结合B1R和B2R来保护脑组织提供了前提，具体的神经保护作用及其作用机制表现如下： 3.1 扩张脑动脉，改善缺血脑组织血供和氧供 人们对脑缺血的病理生理进行了深入研究,并提出了多种学说，但迄今为止没有一种机制能完全阐明脑缺血的损伤机制。现认为参与脑缺血损伤的分子机制有兴奋性氨基酸的释放、钙离子稳态失衡、自由基的形成、蛋白酶的激活及NO的介导作用等[13,14]。 NO在脑缺血损害中所起的作用一直是研究的热点。NO具有神经保护和神经毒素双重作用。目前认为NO的双重作用与其产生来源有关，NO由NOS 催化底物L - 精氨酸合成。NOS 可分为结构型(cNOS) 和诱导型(iNOS) ,cNOS 包括内皮源性(eNOS) 和神经源性(nNOS) 。实验证明,源于iNOS