《第20章肿瘤免疫.docVIP

第二十 章 肿瘤免疫 肿瘤免疫学（tumor immunology）是研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答以及肿瘤的免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。 肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。人们早就设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织细胞不同的抗原成份，通过检测这种不同的抗原成份或利用这种抗原成份诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，可能会达到诊断和治疗肿瘤的目的。可以说，肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原。在20世纪最初的几十年中，人们采用同种移植的方法去寻找和证实肿瘤抗原，但研究工作没有取得明显进展，其主要原因是当时实验研究所采用的不是遗传背景相同的纯种动物，所获得的实验结果并不是针对肿瘤的免疫，而是抗同种异体移植物的免疫反应。直到20世纪50年代，随着纯种小鼠的培育成功，科学家们才以确切的实验结果证实了化学致癌剂甲基胆蒽（methylchoanthrene, MCA）诱发小鼠发生的肉瘤所表达的移植排斥抗原是肿瘤特异性的。随后，在其他致癌因素导致的肿瘤中亦证实了肿瘤抗原的存在，并证明所诱导的机体免疫应答具有特异性的抗肿瘤作用，从而使免疫学在肿瘤的诊断和治疗中引起了重视。同期，科学家提出了免疫监视（immune surveillance）学说，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。20世纪60年代以后，大量的体外实验证明，肿瘤患者的淋巴细胞、巨噬细胞和细胞毒性抗体等均具有抗肿瘤效应。20世纪70年代单克隆抗体的问世推动了肿瘤免疫诊断和免疫治疗技术的发展和应用。20世纪80年代，随着分子生物学和分子免疫学的迅速发展和交叉渗透，人们对于肿瘤抗原的性质、MHC分子在肿瘤抗原识别和提呈中的作用、T细胞的活化和杀伤机制等机体抗肿瘤免疫应答的内容，有了更深入的了解，制备了可供大量应用的基因工程型细胞因子和基因工程型抗体，扩增出了可供体内回输的肿瘤特异性杀伤性T细胞，为肿瘤免疫治疗增添了新的手段。20世纪90年代，人们发现了多种人类肿瘤抗原、深入认识了树突状细胞等抗原提呈细胞激活抗肿瘤免疫应答的机制并由此设计、制备出了多种类型的新型瘤苗，特别是本世纪以来, 人们对于肿瘤免疫逃逸的细胞与分子机制有了更全面的认识并由此提出了通过阻断肿瘤诱导的免疫抑制的方法治疗肿瘤, 从而大大推动了肿瘤免疫学理论的发展，也促进了肿瘤免疫诊断和免疫治疗的应用。 第一节 肿瘤抗原 肿瘤抗原是指细胞癌变过程中出现的新抗原（neoantigen）、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称。肿瘤抗原能诱导机体产生抗肿瘤免疫应答反应，是肿瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础。 一、肿瘤抗原产生的分子机理 目前认为肿瘤抗原产生的分子机制主要有以下六个方面：细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子，如某些致癌性的病毒感染并转化细胞过程中产生的某些物质；由于基因突变或重排等使正常蛋白质分子的结构发生改变，如野生型p53蛋白的突变等；由于糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物；正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来；多种膜蛋白分子的异常聚集；胚胎抗原或分化抗原的异常表达。 二、肿瘤抗原的分类和特征 目前人们已在自发性和实验性的动物肿瘤和人类肿瘤表面发现了多种肿瘤抗原。发现和鉴定肿瘤抗原主要有两种途径：一是经典的免疫排斥实验；二是免疫学和分子生物学相结合的方法，如通过肿瘤特异性T细胞或抗体鉴定肿瘤抗原并通过分子生物学技术克隆肿瘤抗原基因。根据其特异性和产生机制的不同， 可将肿瘤抗原进行分类。 （一）根据肿瘤抗原特异性的分类 1．肿瘤特异性抗原 肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA）原指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。这类抗原是人们于20世纪50年代通过化学致癌剂诱发的肉瘤在同系小鼠中的移植与排斥的经典实验方法而发现的，故又称为肿瘤特异性移植抗原（tumor specific transplantation antigen, TSTA）或肿瘤排斥抗原（tumor rejection antigen, TRA）。移植排斥实验的敏感性较低，只能检出免疫原性强的肿瘤抗原，无法发现虽能诱导特异性肿瘤免疫应答但不足以排斥肿瘤的免疫原性弱的肿瘤抗原。人们试图从肿瘤细胞的组分中分离出TSA，后来的大量研究表明，这类抗原实质上主要是肿瘤细胞来源的热休克蛋白（heat-shock proteins, HSPs）与肿瘤抗原多肽的复合物。肿瘤组织和正常组织均表达HSPs, 但是，正常组织来源的HSPs不能显著诱导抗肿瘤免疫应答，只有肿瘤组织来源的HSPs能够诱导出显著的抗肿瘤免疫应答，而且所诱导出的抗肿瘤免疫应答只针对其来源的肿瘤。一