病毒学第九章 病毒与肿瘤（参考）.pptVIP

（四）癌基因的激活机制 细胞中原癌基因可以通过一些机制被激活，导致基因表达或过表达，从而使细胞癌变，不同的癌基因激活的机制与途径不同，一般分为4类： 1、获得启动子与增强子 当逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）插人到细胞原癌基因附近或内部，可以启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平。从而使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，导致细胞发生癌变。 2、基因易位 染色体易位在肿瘤组织中屡见不鲜，基因定位研究证明，在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位（translocation）和重排，使原来无活性的原癌基因移至某些强的启动基因或增强子附近而被活化，因而原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。 3、原癌基因扩增 原癌基因扩增（amplification）是原癌基因数量的增加或表达活性的增强，产生过量的表达蛋白也会导致肿瘤的发生。 4、点突变 原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，可能发生单个碱基的替换--点突变（point mutation），从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。 癌基因的激活机制 抑癌基因又称为抗癌基因（anti-oncogene）或肿瘤抑制基因，是指存在于正常细胞中，其编码产物能抑制细胞生长、增殖的一组结构基因。 最初，通过细胞杂交实验，发现并鉴定了抑癌基因。 二、抑癌基因的基本概念 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 常见的抑癌基因有Rb基因，p53基因，p16基因等。 其中，Rb基因编码P105Rb转录因子，p53基因编码P53转录因子，p16基因编码一种P16蛋白。 （一）、常见的抑癌基因 （二）抑癌基因的作用机制 Rb基因的失活主要与视网膜母细胞瘤的发生相关。 Rb基因的表达产物为P105Rb，在细胞内存在低磷酸化型（活性型）和高磷酸化型（非活性型）两种类型。 不同类型的P105Rb对转录因子E2F有不同的亲和力。 （一）Rb基因的作用机制 低磷酸化型的P105Rb可与转录因子E2F结合形成复合物，从而阻止E2F启动某些在细胞增殖过程中起主要作用的基因的转录，如c-myc基因等。 高磷酸化型的P105Rb则可促使其与E2F转录因子分离，从而使其呈现活性，细胞即由G1期进入S期。 Rb基因失活后，其表达产物不能与E2F形成复合物，E2F处于持续激活状态，导致细胞增殖。 p105Rb的作用机制（演示） G0 G1期 Rb蛋白 E-2F S期 E-2F DNA DNA Rb蛋白 P mRNA 人P53基因位于17P13.1，全长16-20kb，含有11个外显子，蛋白分子量53kD（393aa）。P53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。过去一直将P53基因认为癌基因，后来证实野生型P53基因是一种抑癌基因。 P53蛋白可分为三个结构域：N端的酸性区、中段疏水核心区与C端的碱性区，分子中有一核定位信号，所以它一般都位于核内。 （二）p53（基因卫士）基因的作用机制 酸性区 核心区 碱性区 P53蛋白 P53蛋白可与特异的DNA片段结合，其酸性区域具有许多转录因子的共同特征，并与寡聚体的形成有关。 P53蛋白能以四聚体的形式与DNA结合，调节其它基因的表达。 P53蛋白的生物学功能较为复杂，目前已知的功能有： 1、基因卫士，监控基因的完整性，特别是阻止DNA损伤未修复就进入细胞周期，它可激活一抑癌基因P21的转录，阻止细胞进入G1—S关卡点 2、促进细胞凋亡（参与DNA 的修复性复制，一旦修复失败，启动程序性细胞死亡。） 3、P53蛋白还可通过抑制解链酶的活性，以抑制DNA复制。 P53蛋白的作用机制（演示） P53蛋白 解链酶 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞自杀 DNA损伤 P21基因 P53蛋白 抑 制 P53蛋白 成功修复 修复失败 第三节：细胞转化与肿瘤 一、正常细胞增殖周期 细胞周期指由细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束所经历的过程，所需的时间叫细胞周期时间。可分为四个阶段： ①G1期(gap1)，指从有丝分裂完成到DNA复制之前的间隙时间。 ②S期(synthesis phase)，指DNA复制的时期。 ③G2期(gap2)，指DNA复制完成到有丝分裂开始之前的一段时间。 ④M期又称D期(mitosis or division)，细胞分裂开