抗恶性肿瘤药01幻灯片.pptVIP

第49章 抗恶性肿瘤药Chapter 49 Antineoplastic Drugs 第一节 抗恶性肿瘤药的药理作用机制 抗肿瘤作用的细胞生物学机制 抗肿瘤药物作用的生化机制 一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制 细胞周期是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。 根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类： 周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA） 周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents, CCNSA） Fig.49-1 Cell cycle 二、抗肿瘤药物作用的生化机制 干扰核酸生物合成 干扰蛋白质合成与功能 嵌入DNA干扰转录过程 影响DNA结构与功能 影响激素平衡 第二节　常用的抗恶性肿瘤药 抗代谢药 (antimetabolites) 干扰蛋白质合成与功能的药物 (drugs that influencing protine synthesis) 嵌入DNA干扰转录过程的药物 (drugs that influencing transcription process by insertion into the bacterial DNA molecules) 影响DNA结构与功能的药物 (drugs that damage the structure of DNA) 影响体内激素平衡的药物 (steroid hormones and their antagonists ) 抗代谢药 (antimetabolites) （一）叶酸拮抗药 甲氨蝶呤 Methotrexate 【药理作用与机制】 竞争性抑制二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR），阻断二氢叶酸（dihydrofolate, FH2）还原成四氢叶酸（tetrahydrofolate, FH4），从而使N5，N10-甲烯四氢叶酸（N5，N10-Methylene-FH4）减少。 【体内过程】 小剂量口服吸收较好； 分布于肠道上皮、肝脏、肾脏、皮肤、腹水及胸膜渗出物等； 不能通过血脑屏障，可通过鞘内注射给药来杀灭CNS内的肿瘤细胞； 主要以原形经肾排泄。 【临床应用】 急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、头颈部癌和膀胱癌，也可用于CNS白血病； 小剂量应用可治疗一些非癌性疾病如银屑病、类风湿性关节炎等； 同种骨髓移植和器官移植。 【不良反应】 常见副作用：骨髓抑制、胃肠道毒性、脱发、皮疹和红斑等； 肾毒性：应用时应注意碱化和水化尿液，同时监测血药浓度； 肝毒性 ：大多数患者表现为可逆的血清转氨酶升高； 肺毒性：儿童可能出现咳嗽、呼吸困难、发热及发绀； CNS毒性：由鞘内注射导致，表现为亚急性脑脊膜激惹征、颈项强直、头疼和发热等； 禁忌证：孕妇禁用。 抗代谢药（二）嘧啶拮抗药 氟尿嘧啶 Fluorouracil 尿嘧啶 氟尿嘧啶 【药理作用与机制】 在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP），FdUMP与胸苷酸合成酶（thymidylate synthase）及N5，N10-甲烯四氢叶酸结合形成三重复合物，游离的胸苷酸合成酶减少，使脱氧尿苷酸（dUMP）不能生成脱氧胸苷酸（dTMP）,因而DNA合成减少。FdUMP可以伪代谢物掺入RNA分子中,影响RNA及蛋白质的合成及功能,最终使细胞死亡 【体内过程】 口服吸收差，多采用静脉注射给药； 能较好穿透入各种组织，包括CNS； 经肝脏代谢，一部分转化为二氢氟尿嘧啶和尿素从尿中排出，一部分转化为CO2从肺中呼出； 可采用肝动脉内注射或腹膜内注射给药。 【临床应用】 主要用于治疗实体瘤，如结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及头颈部癌等； 局部应用治疗皮肤过度角化症和表皮基底细胞癌。 【不良反应】 常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、厌食、胃肠道及口腔黏膜溃疡、脱发、骨髓抑制； 长期全身给药可见“手足综合征”； 肝动脉内注射给药的不良反应是短暂的肝毒性，偶而引起胆管硬化。 阿糖胞苷 Cytarabine 【药理作用与机制】 在细胞内脱氧胞苷激酶（deoxycytidine kinase）作用下转化为三磷酸胞苷（ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶（DNA polymerase），也可直接以伪代谢物形式掺入DNA分子，终止核苷酸链的延长。抑制胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。 【体内过程】 不作口服，需静脉给药； 治疗CNS白血病时需要进行鞘内注射； Ara-C可在各组织中进一步氧化脱氨形成ara-U，两者都经肾