【2017年整理】化学制药卤化反应合成理论.doc

卤化反应 卤化反应：在有机化合物分子中引入卤原子建立碳—卤键的反应称为卤化反应。 主要应用：（1）制备不同生理活性的含卤素药物。 （2）在官能团转化中，卤化物常常是一类重要的中间体。 （3）为了提高反应的选择性，卤原子可作为保护基、阻断基等。 卤化反应分为氟化、氯化、溴化和碘化反应。氯化和溴化较为常用，氟化和碘化由于技术和经济等方面的原因，应用范围受到限制。 卤化反应分为加成反应、取代反应和置换反应。 第一节 不饱和烃的卤加成反应 烯烃与炔烃中含有不稳定的π键，它们容易被亲电试剂加成（特殊情况下也可用自由基引发剂）。 常用的卤化试剂：卤素、次卤酸、N-卤代酰胺、卤化氢等。 一、烯烃与卤素的加成 氟与烯烃反应非常激烈。氟加成的同时，易发生取代、聚合等副反应，且由于C-F键比C-H键还稳定，有机氟化物不宜作为中间体使用。 碘和烯烃加成大多属于光引发下的自由基反应，由于生成的C-I键不稳定，碘加成反应是一个可逆反应，多余的碘自由基又可催化碘分子的消除，该类反应很难得到产物，应用也很少。 氯或溴素对烯烃加成反应容易进行，有机氯或溴化物也是常用的有机合成中间体。 1．反应机理 这类反应属于亲电加成机理。 2．产物构型 氯和溴与烯烃的加成产物主要是对向加成物。但随着作用物的结构、试剂和反应条件的不同，同向加成物的比例有所变化。如： 氯加成反应中，因氯的原子半径比溴小，形成桥氯正离子的机会减少，同向加成产物比例增多。 3．主要影响因素 （1）烯烃 烯烃的反应能力主要取决于中间体碳正离子的稳定性。当双键碳原子上含有给电子基时，反应容易进行；当双键碳原子上含有吸电子基时，反应不易进行。活性次序如下： （2）溶剂 反应常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶剂。当在亲核性溶剂（如H2O、RCO2H、ROH等）中进行时，将得到1，2-二卤化物和其它加成物的混合物。若在反应中填加无机卤化物，可提高1，2-二卤化物的比例。如： （3）催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基时，卤素加成的活性下降，可加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化。 （4）温度 卤素加成反应的温度不宜太高，常控制在较低的温度下进行。 二、烯烃与次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的加成 1. 次卤酸及其酯为卤化剂 烯烃与次卤酸（HOX）加成，生成β-卤醇，其反应机理与卤素的加成反应相同。定位规律符合马氏规则。 次卤酸本身为氧化剂，需新鲜制备后立即使用。次氯酸和次溴酸常用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而生成。在实验室则可直接采用次氯酸盐在中性或弱酸性条件下反应。如： 在氧化汞或碘酸盐的存在下，碘与烯烃反应，可制得β-碘代醇。 次卤酸酯（ROX）作为卤化剂，其机理相同于次卤酸的反应，可在水溶液或非水溶液中进行。根据溶剂的亲核基团不同，可生成相应的β-卤醇衍生物。如： 2．N-卤代酰胺为卤化剂 N-卤代酰胺，N-溴（氯）代乙酰胺（NBA、NCA）、N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS、NCS）为普遍使用的卤化剂。N-卤代酰胺和烯烃在酸催化下于不同亲核性溶剂中反应，生成β-卤醇或其衍生物。如： 水溶性差的烯烃可在有机溶剂中与N -卤代酰胺成为均相，制得β-卤醇。 三、烯烃与卤化氢的加成 活性次序：HIHBrHClHF。 氢卤酸的刺激性与腐蚀性都比较强，使用时需加强劳动防护。 卤化氢对烯烃加成有两种形式：即亲电加成与自由基加成。 1. 卤化氢对烯烃的亲电加成 氟化氢、氯化氢、碘化氢与烯烃加成，以及在隔绝氧气和避光的条件下，溴化氢与烯烃的加成，均属于离子型亲电加成。 卤化氢对烯烃加成反应的速度，主要取决于烯烃的结构和卤化氢的活性。 HF由于其键能大活性低不常使用，其它的卤化氢反应时，可采用卤化氢气体或其饱和的有机溶剂，或用浓的卤化氢水溶液。若反应困难，可加Lewis酸催化，或采用封管加热。 2. 卤化氢对烯烃的自由基加成 在光照或过氧化物存在下，溴化氢与不对称的烯烃加成得到反马氏规则的产物，这种由于过氧化物的存在引起加成取向的逆转，称为过氧化物效应。该条件下的反应是自由基历程。 第二节 卤取代反应 卤取代反应：有机物分子中的H原子被卤素所取代的反应。 一、芳烃侧链α-位、烯丙位的卤取代 芳烃侧链α-位、烯丙位的卤取代反应为自由基历程。 1．引发条件 反应需在较高温度、光照或自由基引发剂存在下进行，反应的快慢取决于引发条件。 光照引发以紫外光照射最有利，。 高温引发，具体的反应温度根据反应活性而定