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综述 浅谈缝隙连接蛋白Cx43与心血管疾病之间的关系 学科：高级生理 班级：研究生一班 姓名：卢杏 学号：1235004 日期：2012-11-20 提要：心脏缝隙连接（gap junction，GJ）是细胞间进行电化学偶联及信息交换的重要途径，是介导心脏维持正常的协调性和同步性功能的重要桥梁及特殊通道。GJ 主要由连接蛋白组成，而在心肌细胞水平上主要包括连接蛋白（connexin，Cx）43、Cx40 和Cx45，但各自在心脏部位的表达分布和功能上却有所不同。现已有研究报道分析在许多心血管疾病中，GJ 在结构和功能上的改变或异常与主要心血管事件的发生有直接关联。Cx 含量及分布的减少、GJ 调控因素的影响及GJ 的侧－侧连接导致传导异向性变化等，均可能使心脏整体功能活动不同程度地下降或受到抑制，从而引起心脏疾病的发生和发展。 关键词：心肌细胞；连接蛋白；心力衰竭；缺血再灌注；心律失常 缝隙连接( GJ) 是存在于相邻细胞膜上的一种特殊膜通道结构，相邻细胞间通过其连接组成一中空圆筒状亲水通道，孔道大小决定了对分子及其所带电荷量的选择性，生理状况下可允许相对分子质量小于1000 的物质通过或直径＜ 1.5 nm 的小分子如cAMP、Ca2 +、IP3、氨基酸、第二信使、激素、药物及致癌物质通过，而蛋白质、RNA 等大分子物质则不能通过［1-2］。该通道具有亲水性、低选择性和低电阻等特点， 对维持心脏细胞间的正常电化学信息耦联具有重要意义。近年已有许多研究关注GJ对心脏疾病的影响，而GJ 的面积、数量、空间分布及其功能状态的改变将有可能影响心肌细胞间的正常信息传递通道，导致心血管疾病的进展。 1 缝隙连接相关生理 1.1 缝隙连接通道的功能 GJ 通道（gap junction channel， GJC）是细胞间进行电和化学信号传导的重要通道。位于GJ 中的中央孔道使相邻细胞间直接互相传递交流信息，提供了相邻细胞间的生化耦联通道。有研究报道显示，电耦联是GJ 的最重要功能［3］。在心肌细胞中， 电化学耦联传递作用与离子流介导的动作电位的传导有关，同时，前面提到GJ 狭窄处传导速度快，以及其在电信号传导方面还具有低电阻和延搁时间短的特点， 因此，GJC 保持了心脏兴奋冲动的快速传播， 从而维持心脏电活动与机械收缩、舒张功能的同步性。在化学信息交换方面，GJC 介导第二信使等物质， 影响组织的分化、生长和凋亡。各种不同类型的Cx 在心脏中的正常表达和GJC功能的正常是调节心脏组织正常分化生长的必要前提和重要保障。研究报道显示，Cx43 基因突变或基因敲除小鼠可出现心脏畸形［4］。现已报道，在各种心脏疾病中， 心室肌Cx43 总蛋白的表达会出现下调，如终末期缺血性、特发性、肥厚性及心动过速诱导的心肌病、心肌缺血和冬眠等［5－8］。 1.2 缝隙连接通道的调节 GJC 存在多种功能状态， 如通道的开放与关闭，开放时间的长短，开放时受损伤影响及通道电导发生改变等。已有大量研究表明，GJC 的开闭受多种不同因素的影响， 这些因素主要包括细胞内pH 值、游离钙离子浓度、神经体液因素、生长因子、蛋白质调节因子以及磷酸化状态等。细胞内pH 值降低和钙离子浓度下降都可导致GJC 功能的减弱甚至关闭，导致细胞间失去耦联，电化学信息传导受到影响。而Cx 磷酸化水平是影响GJC功能的主要方面。Cx 大多数都属于磷蛋白，它们处于不同的磷酸化水平。2000 年，Beardslee 等［9］发现在急性缺血的心肌组织中，GJ 的失耦联与Cx 的磷酸化水平有关。随着缺血程度的加重， 磷酸化的Cx43 水平下降，去磷酸化的Cx43 水平升高，影响到细胞间的电耦联，导致传导异常以及易形成折返性心律失常。Poelzing 等［10]在犬起搏诱发心衰模型中，发现Cx43 平均下降40%及细胞间兴奋偶联和传导速率的下降与动作电位时程( APD) 的跨壁离散度的增加相关。同样是在犬心衰模型中，Akar 等［11]在研究心衰Cx43 的改变和传导过程改变时域上的关系时发现Cx43 的下调、侧边化、脱磷酸化增加与APD 延长同时存在，复极的异常在重构进程的早期及左室舒张压末期改变之前出现。CV 的减慢是与左室机械功能障碍伴随出现的末期现象。Sato 等［12]发现在20 周时， 55% 的Cx43 下降和35% ～ 40% 传导速率的下降同时存在，并且伴随心室复极离散度的增加，以及心律失常的易感性增加。Cx43 重构可能是通过导致APD 的变化、各向异性传导、CV 的减慢等来增加心律失常易感性的。 1.3正常心脏缝隙连接蛋白的表达与分布 在哺乳动物细胞中广泛存在缝隙连接蛋白(connexin,CX)，迄今为止，已发现人有21