脂蛋白(a)的研究近况—分子生物学与疾病的相关性.docVIP

脂蛋白(a)的研究近况—分子生物学与疾病的相关性行政论文范文大全 脂蛋白（a）的研究近况—分子生物学与疾病的相关性 　　 提要　脂蛋白（a）[lp(a)]是一种与低密度脂蛋白（ldl）类似的脂蛋白，由ldl成分和载脂蛋白（a）[apo(a)]组成。lp（a）的血浆浓度与apo(a)分子量大小成反比，主要由apo(a)基因的多态性决定，有个体差异和种族差异。lp（a）有促动脉粥样硬化作用，lp（a）的高血浆浓度与冠心病、脑血管病、糖尿病等多种疾病有密切的相关性。 　　 lp（a）与ldl类似，由ldl成分（胆固醇、磷脂及载脂蛋白apob-100）和apo(a)组成，lp（a）的血浆浓度由apo(a)基因的遗传多态性决定。血浆lp（a）浓度的升高是动脉粥样硬化、心血管疾病的一个重要危险因素，并与其它血脂水平无相关性。apo(a)基因的结构多态性与心血管疾病的发生有直接相关性[1～3]。 　　一、lp（a）的一般性状及遗传基础 　　lp（a）颗粒密度在ldl和hdl之间，通常在1.05g/ml～1.10g/ml。其中apo(a)是一种高分子量糖蛋白，分子量大小由250kd～838kd，有多种异质体。marcovina等报道在人群中有34种不同的apo(a)异质体 。而apob是一种相同分子量的apob-100，apo(a)和apob-100以一个二硫键相结合 。apo(a)的异质性决定了lp（a）血浆浓度的变化，在apo(a)的分子量与lp（a）血浆浓度之间存在着明显的负相关 。在人群中lp（a）的血浆浓度显示了极大的变化范围（≥1000fold），可由≤0.1mg/l至≥300gm/l。在健康人群中，lp（a）的血浓度是一个稳定的遗传标志，不受性别、年龄、饮食和物理因素的影响 。在berg的早期研究中认为lp(a)是简单的medelian显性遗传，由等位基因lpa和lp0的控制 。1986年hassted和willams认为lp（a）的浓度由3个等位基因控制lpa，lpa和lp0。现认为lp（a）是一种数量遗传标志，根据血浆sds，聚丙酰胺凝胶电泳及抗lp（a）抗体免疫杂交发现有6种lp（a）糖蛋白类型：lp（a）f，lp（a）b及lp（a）s1-s4。据家系分析可知 lp（a）大小的多态性是由单一位点的一系列等位基因控制 。apo(a)基因位于人类第6号染色体长臂2区6带至7带（6q26-27）与纤维蛋白溶解酶原（pgn）基因相连锁，以孟德尔共显性方式遗传 。apo(a)mrna长14kb，编码一个有4529个氨基酸残基的成熟蛋白和一个有19个氨基酸残基的信号肽 。apo(a)基因与pgn基因的分子结构有高度的同源性，apo(a)基因包含了一个与pgn基因蛋白酶区域有94%同源性的丝氨酸蛋白酶区域，此外还有2个与pgn基因三环（kingle）区域相类似的结构域：一为kingle5区域，单拷贝；二为kingle5区域，多拷贝。apo(a)基因与pgn基因的高度同源性决定了lp（a）的生物作用[11,12]。 　　apo(a)基因的多态性主要是由与pgn基因有高度同源性的kingle4样结构的重复数目差异所至。另一个导致apo(a)基因多态性的位点是由位于apo(a)基因1373bp处起始密码子前5个核苷酸序列（tttta）n的重复数目所决定。apo(a)的多态性是个体中lp（a）的血浆浓度改变的原因 。在人群中apo(a)b型lp（a）的血浆浓度是apo(a)s4型的10倍，在不同种族中apo(a)等位基因频率分布的不同就导致了lp（a）血浆浓度分布的种族差异。在caucasian人群中调查发现lpb基因型少见，lps4基因型常见。新加坡华人lps4等位基因频率也非常高。现有研究认为lp（a）水平是由一个主要基因（apo(a)基因）和一个多基因背景（其中之一为ldl受体基因）所决定 。 　　二、lp（a）的代谢及致病的分子基础 　　apo(a)由肝细胞产生，并分泌至细胞外。在人、狐狸和猴的肝脏及肝癌hepg2细胞系中均存在apo(a)mrna，但未能发现lp（a）的装配地方，ldl和apo(a)的独自分泌说明lp(a)的装配可能在血浆。肝细胞合成apo(a)后在内质网和高尔基体加工成熟，并分泌至细胞外，分泌的apo(a)异质体在内质网停留的时间由其大小决定，分子小者停留时间短，大者长。lp（a）的分解代谢途径尚不十分清楚，但包含不同apo(a)异质体的lp（a）颗粒在人体内的分解 速率无差别。相反，小apo(a)异质体产生速率是大者的两倍多。所以，血浆lp（a）浓度与apo(a)异质体大小的负相关不是由于lp（a）的分解速率而是由于各种apo(a)异质体产生速率的差异所致。并且ap