【2017年整理】时间依赖性抗茵药与浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化.docVIP

时间依赖性抗茵药与浓度依赖性抗菌药物给药方案的优化 浏览数：386 更新时间：2009-6-15 9:52:10 ? 【摘要】根据药效学特点，抗菌药可分为两大类：第1类为浓度依赖性抗菌药，如氨基糖苷类和喹诺酮类，其杀菌作用与浓度密切相关，即血药峰浓度越高杀菌力越强，氨基糖苷类应用时宜将一日用药总量一次给药，如此应用不但抗菌效果好还可能降低耳、肾毒性；第2类为非浓度依赖性或时间依赖性抗菌药，如β-内酰胺类，其杀菌作用与血药峰浓度的关系并不密切，而与大于对病原菌最低抑菌浓度(MIC)的时间相关。应用时宜持续或一日多次给药。 【关键词】浓度依赖性抗菌药；时间依赖性抗菌药 抗菌药发挥杀菌作用需要一定浓度药物作用于靶位并持续一定时间，在药代动力学参数中代表浓度与时间关系的是时间-浓度曲线下面积(AUC)，对AUC值的要求应结合细菌敏感性判定，即AUC/MIC比值(AUIC)，对于浓度依赖性抗菌药，由于不易很快与细菌受体结合达到饱和，浓度越高杀菌效果越好。因此，预测该类抗菌药疗效的重要指标是血药峰浓度(Cmax)与MIC的比值或AUC/MIC的比值。临床研究证实随着Cmax/MIC的增加，临床有效率增加；Cmax为病原菌MIC的8一l2倍时，可获得90％以上的临床有效率 。有对院内肺炎的治疗研究表明，在开始治疗后48h内能使氨基糖苷类Cmax/MIC10，7d后白细胞计数和体温恢复正常的可能性达90％。主张根据血药浓度监测结果强化氨基糖苷类给药剂量，以确保达到理想的Cmax/MIC比值。对于时间依赖性抗菌药，随着浓度逐渐增加杀菌活性也逐渐增大，当浓度增加到一定程度(4倍MIC)时与细菌受体结合很快达到饱和，即使继续增加药物剂量也不会显著增加疗效，将组织浓度保持高于细菌的MIC即可获得较好的临床效果。因此，药物浓度维持在MIC以上的时间，即TMIC是评价疗效的重要指标。对每一种药物，每一种细菌TMIC比例各不相同，如替卡西林对大肠埃希茵、葡萄球菌TMIC期望值分别为60％与20％。β-内酰胺类对常见敏感细菌TMIC预期值一般为：碳青霉烯类20％ ~25％ ，青霉素类20％ ~35％ ，头孢菌素类35％ ~55％。β-内酰胺类的临床疗效与AUIC有关，TMIC的时间随着AUIC的提高而延长。AUIC与浓度依赖性抗菌药和时间依赖性抗菌药均有较好的相关性，因此目前AUIC是评价所有抗菌药临床疗效应用最广泛的指标。 1 充分考虑抗菌药后效应(PAE)也是评价抗菌药疗效、设计合理给药方案的重要指标 PAE系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降低于MIC或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。一般情况下体内PAE明显较体外PAE长，因为体内PAE包含有亚MIC的抗菌药抑菌作用，同时细菌经抗菌药作用后，白细胞对其杀灭作用增强，存在抗菌药后白细胞增效作用(PAME)。PAE在不同抗菌药，不同细菌持续时间有很大差别，且受抗菌药浓度、作用时间等影响。β-内酰胺类对革兰阳性菌的PAE为1~3 h，而对革兰阴性菌除碳青霉烯类有1~2 hPAE外，其余药物几乎无PAE。因此，一旦药物浓度降低至MIC以下，有效抗菌作用消失，革兰阴性菌即刻恢复生长和繁殖。氨基糖苷类与喹诺酮类对革兰阳性菌和阴性菌均有PAE。根据PAE理论，确定抗菌药的给药间隔应根据药物浓度越过MIC或最低杀菌浓度(MBC)的时间加上PAE的持续时间，从而可延长给药时间，减少药物剂量，起到既不影响疗效又可降低药物不良反应的作用。 2 根据抗茵药药效学特点制定合理的给药方案 通常浓度依赖陛抗菌药宜每日1次给药，如氨基糖苷类一般只需1日给药1次，因一次性较大剂量给药可造成较高的Cmax(最大血药浓度)，从而获得使Cmax与MIC的比值达到最大的机会，产生最佳的杀菌作用和临床疗效。循征医学证实，健康成人静脉给予7 mg/kg的庆大霉素每日1次，峰浓度为20.28 mg/L，即使细菌的MIC为2 mg/L，Cmax与MIC的比率可达到10：1，可达到90％以上的有效率，还可防止耐药菌的产生。氨基糖苷类抗菌药1次/d给药方案除了获得最大的Cmax，取得最佳疗效外，还具有以下优点：① 防止耐药菌株的产生。细菌暴露于氨基糖苷类抗菌药后，很快出现对抗菌药的杀菌作用暂时的、可逆的不应答反应现象，即适应性耐药，主要见于革兰阴性杆菌，尤其是铜绿假单胞菌。动物及临床试验均显示当革兰阴性菌暴露于氨基糖苷类时，在给药后2 h发生显著的适应性耐药，6~16 h耐药性最高，24 h细菌的敏感性部分恢复，40 h左右完全恢复。使用氨基糖苷类采用传统的给药方案，第2次及以后的药物通常以8~12 h间隙给药，而在此时正好耐药性最大，氨基糖苷类的再次暴露，不仅起不到杀菌作用，而且会使耐药性加强。相反，采用日1次的给药方案，在再次给药时细菌的