【2017年整理】新型抗凝血药-替卡格雷.docxVIP

新药创制结课论文 学 院 化工学院 专 业 学 号 姓 名 班 级 2012年 04 月 06 日 新型抗凝血药-替卡格雷 【摘要】：替卡格雷是一种新型抗血小板药，是首个能可逆性地作用于血小板上的二磷酸腺苷受体亚型P2Y12 的抗血小板药，口服吸收快，能有效改善急性冠脉综合征患者的症状，降低死亡率。本文对替卡格雷的基本信息、药用机理、药动力学和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验结果，以及存在的问题、发展前景综述。 【关键词】：替卡格雷；抗血小板药；研究现状及前景。 替卡格雷的基本信息 英文名：Ticagrelor 分子式：C23H28 F2N6O4S 分子结构：如下图 替卡格雷（ticagrelor/Brilinta）是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗凝血药。2010 年12月获得欧盟批准，2011年7月又获得美国FDA 批准。临床试验证实，该药与噻吩吡啶类抗血凝药氯吡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷（ADP）受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脉综合征（ACS）患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者。 2 替卡格雷药用机理及药动力学研究 2.1 药用机理 通过阻滞P2Y12 受体而抑制ADP 诱发的血小板聚集，与氯吡格雷的作用机制相似。但不同的是，替卡格雷对P2Y12 受体的抑制作用是可逆的，停药后1 ～ 3d 血小板的功能就可恢复，此对需要进行CABG 或其它手术的患者十分重要，因为这能削弱输血引起的血栓效应，明显降低心血管疾病患者的死亡率[8]。替卡格雷的另一特点是口服后起效迅速。与噻吩吡啶类药物不同，替卡格雷不需要在肝脏中经过代谢激活，故可有效降低药物间的相互作用[9]。替卡格雷的具体作用机制尚未阐明，目前提出的一种假说是：替卡格雷是一种腺苷前体，口服后会在体内转变为腺苷，增加血液中腺苷的含量[10]。腺苷是一种重要的内源性小分子，能激活4 种糖蛋白偶联腺苷受体A1、A2A、A2B 和A3，从而调节机体组织的功能，改善心血管疾病的临床症状。 2.2 药动力学 2. 2.1 单剂量给药的药物动力学研究 Teng等对6名健康男性志愿者单剂量口服200 mg的替卡格雷的药物动力学、药物代谢和排泄进行了研究。替卡格雷被迅速吸收，最大血药浓度出现在给药后1. 5h。主要代谢产物是AR-C124910XX，主要代谢方式是O-去乙基化作用。AR-C124910XX 是替卡格雷的活性代谢产物，其对血小板聚集的抑制作用与母体化合物相似。按照ρmax计算，AR-C124910XX 的暴露量占替卡格雷的29%; 而按照AUC0-t计算，AR-C124910XX 的暴露量占替卡格雷的40%。在大多数受试者体内，20 h 后在血浆中检测不到放射活性而12 h 后在全血中检测不到放射活性( 半衰期分别为6. 3 和4. 6 h) 。血浆和全血的放射活性比是1. 69，表明替卡格雷及其代谢产物大部分被限制在血浆范围内，不会大量地渗入红细胞或者与红细胞结合。在尿中平均放射活性的回收率为26. 5%，而在粪便中为57. 8%。鉴别出在血浆和粪便中存在的主要化合物是替卡格雷和AR-C124910XX，而尿中的主要化合物是代谢物M5( AR-C133913XX) 及其葡萄糖醛酸结合物M4。在尿中未转化的替卡格雷和AR-C124910XX 的水平＜ 0. 05%，表明替卡格雷和AR-C124910XX 的肾清除不太重要。在尿和粪便提取物中的个体间差异比较小，只有小量的差异。推导出替卡格雷的10 个代谢产物的全部或者部分特征并且推导出替卡格雷的全部生物转化途径，替卡格雷的羟乙基侧链氧化脱去形成AR-C124910XX 而替卡格雷的第二次氧化途径为N-脱烷基化形成AR-C133913XX。 在一项随机、双盲、安慰剂对照的单剂量升高剂量的研究中，健康受试者接受0. 1 ～ 100 mg 口服剂量或者安慰剂( n = 25) 和30 ～ 400 mg 口服剂量或者安慰剂( n = 13) 。替卡格雷吸收迅速( 平均达到血药浓度峰值时间tmax为1. 3 ～ 2h) ，并生成其主要( 活性) 代谢产物AR-C124910XX ( tmax1. 5 ～ 3 h) 。在所研究的剂量范围内，替卡格雷和ARC124910XX的血药浓度峰值ρmax以及从0 时到无限远的血药浓度-时间曲线下面积AUC0-∞ 都随剂量而增加，表现出线性动力学。替卡格雷的平均末端消除半衰期t1 /2为7 ～ 8. 5 h，而AR-C124910XX 为8. 5 ～ 10 h。AR-C124910XX