药物毒代动力学1解析.ppt

AUC(Area under curve)的意义: 是研究药物制剂的一个重要指标。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量。与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的总量，其单位是?g/(ml·h)。 * 3、生物利用度（Bioavailability, F） 指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。是评价药物制剂质量的一个十分重要的指标。 吸收入人体循环的药量(A) 给药总量(D) ×100％ F＝ 绝对生物利用度： 相对生物利用度： F = (AUC受试制剂 ? AUC标准制剂) × 100% 不同制剂AUC比较 F = (AUC血管外给药 ? AUC静脉给药) × 100% 不同给药途径AUC比较 F的意义： ⑴质量控制：剂量、剂型相同，厂家的制剂工艺、生产流程、原料不同，可以使药物的晶型、颗粒大小或其他物理特性发生变化，从而影响药物的崩解和溶解度，使药物的生物利用度改变。 相对F是评价厂家产品质量的重要标准之一。如果制剂质量不合格，生物利用度低，临床疗效肯定差。 ⑵临床给药：对于一些治疗指数低或量效曲线陡峭的药物（如苯妥英钠、地高辛等），当制剂不同，批号、厂家改变时，应特别注意剂量的调整；制剂相同，在不同生理（饭前/饭后）或病理（肝、肾功能不全）条件下应用，也可引起生物利用度的改变。另外，口服药物时，由于首关效应也可使药物的生物利用度降低，也应引起重视。 * 三个药厂所生产地高辛的药-时曲线 给药途径、给药量相同，AUC不同，F不同 * 4、表观分布容积(Vd) 指体内药物应占有的体液总容积。以体内药物总量A(mg)和血浆药物浓度C(mg/L)之比表示。Vd与药物的理化性质有关，还与动物的种属（体重）有关。是反映药物分布状况的一个重要参数。 Vd ＝ A/C = D×F/C 70kg正常人： Vd = 5L 大部分分布于血浆。 Vd = 10～20L 则分布于全身体液。 Vd ＞ 45L 已分布到组织器官中（细胞内）。 Vd ＞ 100L 肯定集中分布至某个器官内（如碘集中于甲状腺）或更大范围组织内分布（如骨髂、肌肉或脂肪等组织中）。 * ⑴推测药物在体内的分布范围呈度： 已知：地高辛，A=0.5mg（已给药物的总量），C=0.78 ng/ml（血浆药物浓度）。则Vd=A/C= 645L。 表示该药肯定在某个器官组织内集中分布（心肌中浓度为血浓30倍，另外还分布于脂肪等组织中)。 ⑵初步推算用药剂量： C希望的血浆药物浓度×Vd该药表观分布容积= A应给药物总量 Vd的意义： 血浆5L 细胞间液10L 细胞内液30L Drug Volume (L/70kg) 阿的平（Mepacrine） 40 000 氯喹（Chloroquine） 17 000 苯丙胺（Amphetamine） 300 普萘洛尔（Propranolol） 250 氨茶碱（Theophylline） 30 甲苯磺丁脲（Tolbutamide） 6 几种药物的Vd * 5、清除率 (Clearance, CL) 指单位时间内清除药物的血浆容积。是反映药物在体内消除状况的又一重要参数。并不是药物的实际排泄量，更多反映的是肝肾功能的相对强弱。 0.693Vd T1/2 (L/h) 计算公式：CL = VdKe = 根据临床治疗的需要，大多数药物均需多次给药，属于一级动力学消除的药物如每隔一个T1/2等量给药一次，则经过5-7个T1/2 血药浓度可达到一个稳定状态（此时给药量与消除量达到相对的动态平衡），称稳态浓度（Css）或坪值（plateau）。 若能将稳态浓度的波动控制在有效治疗血药浓度范围内是最理想的状况。 （二）多次给药的药-时曲线及稳态浓度 药物的剂量与效应 作用强度 无效量 最小有效量 常用量 极量 最小中毒量 最小致死量 中毒量 致死量 安全范围 有效量 能引起最大效应而不至于中毒的剂量，是安全剂量的极限。 药物引起毒性反应的最小剂量 能够引起死亡的最小剂量 刚能引起效应的最小药量（阈剂量） 剂量过小，在体内达不到有效浓度 Css-max Css-min 时间-药物浓度曲线和稳态浓度（Css） MTC MEC （一）药物毒代动力学的实验设计步骤 1、预试验, 用最少量动物来估计血液/组织药物浓度范围、分析方法所需的检测限及毒代研究最优采样时间点； 2、正式试验, 产生一系列血液/组织药物浓度数据, 计算毒代参数；