乳腺癌新輔助化疗.docVIP

　1? 新辅助化疗的理论基础 　　Gunduz 及Fisher等［1，2］在动物模型研究中发现，切除乳腺癌原发病灶后，其远处微小转移病灶的肿瘤细胞增殖指数和外周血循环中生长因子的水平增高，大量静止期细胞进入增殖期，转移肿瘤可出现快速增长趋势。通过观察标记了同位素的示踪细胞发现，这种术后的细胞增殖活跃现象，可持续7～10天。Goldie-Coldman假说［3］ 认为肿瘤细胞的耐药性源于其基因的自发突变，耐药细胞与肿瘤细胞成正比增加，辅助化疗的延迟易导致微小转移灶的扩展及耐药菌株的出现，所以越早应用化疗，肿瘤耐药细胞株的产生越少。因此，早期开始的全身药物治疗，是提高化疗临床疗效，减少耐药性的重要一环。而全身治疗的延误，将对患者的预后产生非常不利的影响。根据Gunduz的假说理论，在手术前微小转移病灶的癌细胞尚未出现加速增殖状态时，即开始全身的药物治疗，可以防止微小转移病灶的癌细胞出现加速增殖，显然其疗效会优于术后化疗。基于同样的理论，术前全身的药物治疗，可以达到尽早对原发癌灶进行控制的目的，同时减少肿瘤细胞在增殖过程中耐药细胞的产生。并通过观察未切除的肿瘤判定化疗方案的有效性，选择更趋向个体化的有效治疗。上述两种假说的理论证实，非手术切除范围中的残余肿瘤细胞，在原发病灶切除后会加速增长，并导致其中耐药细胞的进一步增多，最终成为肿瘤复发和转移的原因之一。同时为新辅助化疗在早期控制原发病灶，抑制微小转移灶和抑制耐药细胞产生等方面的有效性提供了理论依据。 　　2? 新辅助化疗的价值和意义 　　2．1? 早期的全身治疗? 长期以来，临床上对局部进展期乳腺癌多采用先手术后进行辅助化疗或内分泌疗法等经典的治疗模式。将局部治疗始终放在较重要的位置。然而，循证医学提示，在多年的乳腺癌治疗史中，尽管所谓局部的概念不断延伸，手术的范围不断扩大，并没有提高术后生存率。术后较高的远处转移率表明，对乳腺癌患者生命的威胁，更主要的来自于全身潜在的微小转移病灶。因此，如何有效的早期控制全身的微小转移灶，则是改善乳腺癌患者预后的关键。乳腺癌的治疗从以局部为主到注重全身治疗这一观念的转变，表明了对乳腺癌这一全身性疾病在广范围内达成了共识。 2．2? 降低临床分期? 乳腺癌肿物的大小、淋巴结转移数目的多少是影响乳腺癌生存率的重要临床预后因子。与远处有无转移共同成为乳腺癌临床分期的三个要素。低分期患者有着较好的预后，已经是公认的事实。但是，如何使已经处在较高分期的患者获得较高的生存率，向肿瘤治疗提出了一个挑战性的课题。近十年来，在临床治疗局部进展期乳腺癌的实践中，使用新辅助化疗对解决这一课题取得突破性的进展。Smith［4］、Honkoop［5］ 对肿瘤直径＞3cm及Ⅲ期乳腺癌患者进行新辅助化疗后，其肿块完全消失（cCR）率分别为57%和50%，总有效率分别为96%和98%。并分别有16%和14%的患者获得病理完全缓解（pCR）。其5年生存率也分别达到78%和79%。 　　2．3? 提高保乳率? NAC的一个很重要的结果就是部分病人避免了乳腺癌根治术。对原发肿瘤过大须行根治术的患者非随机研究发现术前化疗能使相当比例的患者获得保乳手术机会［6，7］，米兰癌症研究所对536例病人CMF或含蒽环类或含MTX方案的两组前瞻性新辅助化疗研究表明455例（85%）患者可获得保乳手术机会［8］，本组研究中所有原发肿瘤均＞2.5cm仅20%患者肿瘤＞5cm，保乳率与肿瘤原发大小成反比，＜4cm的肿瘤90%以上可获得保乳机会，肿瘤＞5cm仅62%获得保乳机会。NSABP B-18发现新辅助化疗后67.8%患者获得保乳机会，而常规术后化疗者仅59.8%有保乳机会（Ｐ=0.002）［9］。 　　2．4? 敏感化疗方案的选择? 既往的术后辅助化疗，多从经验方案中选用，很难在治疗前较准确地判定其有效性。只有在患者出现复发或转移后才能发现其无效。新辅助化疗以未切除的肿瘤为药物疗效观察指标，在治疗早期即可以通过肿瘤的缩小程度，判定使用的化疗方案是否敏感有效，达到体内药敏试验的效果，更趋向个体化治疗。获得肿瘤缩小，达到降期，尤其是获得pCR的患者，术后无疑将使用该有效方案继续完成辅助化疗。新辅助化疗的术前用药，还有效的防止了盲目用药给患者带来的多方面的损失。由于目前还不能达到对乳腺癌的特异性治疗，因此，在治疗前，针对每个患者进行的敏感化疗方案的选择，这种相对个性化的治疗战略显示出了非常重要的意义。 　　3? 新辅助化疗的方案????　　多年来，在乳腺癌的药物治疗中，含有蒽环类的联合化疗方案（CAF、AC等）始终占有主导位置。近年来Taxel及Vinorelbine等药物的开发使用，使肿瘤的药物治疗成绩有了明显提高。给那些耐药、复发及转移的患者带来了希望。在全球范围内也有多项有关采用新辅助化疗时