静脉注射脂肪乳的制剂学研究进展[精选].doc

静脉注射脂肪乳的制剂学研究 （杭州 ） 【摘 要】目的 为静脉注射脂肪乳的工艺研究提供参考。 方法 通过查阅国内外相关研究文献，对近几年静脉注射脂肪乳制剂学方面的研究进行分析综合。结果 文献表明静脉注射脂肪乳是一些水溶性差的药物的良好载体，影响其制剂质量的因素主要有处方组成、制备方法等。 关键词：静脉注射脂肪乳 乳化剂 制备方法 一、静脉注射脂肪乳的应用现状 静脉注射脂肪乳是以植物油、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型（O/W）乳剂，它的发展开始于人们对肠外营养的探索。1962年，Wretlind和Schuberth用大豆油和蛋黄磷脂制成了划时代的脂肪乳剂，为静脉注射脂肪乳的发展奠定了坚实的基础[1]。由于能够快速地补充机体能量和必需脂肪酸，维持细胞结构和人体脂肪组织的恒定[2]，静脉脂肪乳剂在临床上已经广泛地被自身不能通过嘴和脾胃得到充分营养的病人所接受。随着临床治疗需要和制剂技术的发展，用脂肪乳作为药物载体的给药系统越来越受关注。临床不少药物水溶性差，注射给药时常常需要采用潜溶剂（含有机溶剂）或使用大量的增溶剂，而使用潜溶剂的药物在释放过程中会引起药物的再沉淀，并且有机溶剂会产生毒性，如许多增溶剂会引起生物膜形态的改变，造成组织损害。脂肪乳是这类药物的良好载体,它主要是以脂肪油为软基质，将药物溶解在脂肪油里，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷脂膜包封的乳球中，通过乳球的包裹和保护作用，可延缓药物的水解、氧化，提高药物稳定性和延长药物作用时间。由于脂肪乳在体内的分布具有特异性，可靶向递送药物，因此也是非常有益的药物递送系统，尤其是肝脾靶向药物的良好载体[3] 。 二、影响静脉注射脂肪乳制剂稳定性的因素 作为静脉给药制剂，静脉注射脂肪乳必须是无菌、等张、不溶血、无热原、无毒以及物理和化学性质稳定。脂肪乳是一种热力学不稳定的分散系统，随着时间的推移它会出现相分离。因此，物理性质稳定是制备工艺中应该关注的、最为重要的因素之一。乳剂稳定可以定义为：脂肪乳维持初始粒径分布而不出现相分离。影响静脉注射脂肪乳稳定性的因素有很多，主要为处方组成和制备方法[4]。 1. 处方组成 静脉注射脂肪乳的基本处方组成为油相、水相和乳化剂。为了使制备的静脉注射脂肪乳更加稳定,处方中一般还需加入稳定剂等附加剂。美国和法国的产品还加入少量抗氧剂dl-а生育酚，脂肪乳剂中添加适量维生素E对脂肪乳剂的稳定性也具有保护作用，但含量不应超过100mg/l[5]。 1.1 油相 油相主要以大豆油为主，也有用80%橄榄油与20%大豆油的混合物作油相。Gobel Y等[6]研究发现橄榄油更适于制备早产儿用的脂肪乳。Seo Young Jeong[7]等用18种天然动植物油和蛋黄卵磷脂(PE)制备成O/W静脉脂肪乳剂。考察不同的油相对乳剂粒径和稳定性的影响，结果相同条件下制备的乳剂粒径依次为角鲨烯大豆油亚麻仁油；而乳剂的稳定性为角鲨烯大豆油亚麻仁油，可见乳剂的稳定性跟粒径成反比。进一步研究发现，乳粒越小、稳定性越大的乳剂体外释放速度越慢；而乳粒越大，稳定性越小的乳剂体外释放速度越快，认为可能是由于不稳定乳剂中乳滴容易发生聚集和合并，导致溶解在油相中的药物快速泄漏。 1.2 乳化剂 乳化剂的选择在很大程度上影响脂肪乳剂的稳定性、生物利用度及药物制剂特性。对乳化剂的要求是：应具有高效的乳化能力，对人体应无毒性，化学性质稳定，不易分解，能耐受高压灭菌及长时间贮存不分解等。用于研究的乳化剂品种很多，而实际用于制备静脉脂肪乳的主要为卵磷脂和Poloxamer等少数几种。 1.2.1 卵磷脂 卵磷脂是从蛋黄或大豆中提取的天然磷脂的一种，是两性化合物，其磷脂酰胆碱部分亲水，脂肪酸甘油酯部分亲油，在表面张力作用下，亲脂端指向油滴，亲水端向外形成微小的球状体，将甘油三酯包裹在核心，形成稳定的乳滴。Washington[8]比较了98%、80%和30%含量的不同卵磷脂的乳化效果和乳剂质量，发现80%含量的卵磷脂最适合乳剂制备。Fumiyoshi Ishii[9]等研究发现卵磷脂种类的选择对乳剂粒径有显著影响：当用不同种类合成饱和生化卵磷脂(PC)作乳化剂时，所得乳剂的粒径随着PC酰基链上碳原子的增加而增大，主要是由于碳链的增长降低了PC在水中的可分散性，但碳链太短会削弱乳化能力，一般认为酰基链上具6-10个碳原子的卵磷脂最适合制备稳定的O/W乳剂，既可以形成稳定的双分子层膜又具有较强的亲水性[10]；用蛋黄卵磷脂(EYL)作乳化剂时，乳剂的粒径随着PC酰基链饱和度的增加而增大。 另外，不同的卵磷脂对乳剂安全性的影响程度也各不相同，有人提出乳剂和红血球的溶血反应跟制备乳剂的磷脂有关[11]。磷脂在乳剂中以两种不同的状态存在：一种是磷脂稳定地覆盖在油滴的表面；另一种是过多的磷脂