第十二章 异常免疫应答（参考）.pptVIP

1、基于抗体的靶向治疗 （1）抗瘤抗体介导的靶向疗法 1)抗体-药物偶合物、免疫毒素(immunotoxin)、抗体-核素偶联物、双功能抗体、抗体-超抗原偶联物导向治疗。 2)抗体导向酶解前药疗法 (Ab directed enzyme prodrug therapy,ADEPT) * McAb与前药活化酶交联 →酶在靶部位作用于前药(prodrug) →形成细胞毒性药物。 3）以血管为靶的抗体导向治疗 抗体与抑制新生血管形成的分子(如血管生成素)、阻断促血管内皮细胞生长的分子(如成纤维细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子等)偶联。 4)放射免疫导向手术(radioimmunoguided surgery,RIGS)治疗 （2）抗体用于骨髓净化 （3）免疫脂质体导向治疗 将脂质体(liposome)与特异性抗体偶联，形成免疫脂质体(immunoliposome)。 （4）胞内抗体(intrabody)或抗体基因治疗 在胞内表达的、针对肿瘤相关分子（癌基因编码产物或端粒酶等）的抗体。 2、细胞因子治疗 外源性细胞因子治疗、细胞因子导向疗法、细胞因子基因治疗。 细胞因子 适应肿瘤 IFN-α 肾癌、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病 IL-2 黑色素瘤 GM-CSF和G-CSF 化疗或骨髓移植后的白细胞减少 TNF INF-γ 基因水平的治疗 （1）免疫分子基因治疗 （2）与癌基因有关的基因治疗 * 抑癌基因的导入或修饰； * 反义核苷酸封闭或阻断癌基因； * 主动免疫治疗：将癌基因产物作为“疫苗”。 （3）与抗肿瘤化疗药物相关的转基因治疗 1）肿瘤药物增敏基因治疗 →提高瘤细胞对药物的敏感性 2)耐药基因治疗 * 表达耐药基因（如多药耐受基因multidrug resistance gene) →细胞对毒性药物敏感性↓ →造血干细胞对化疗耐受性↑ 3)肿瘤药物敏感基因治疗[自杀基因 (suicide gene)] * 酶解前药的外源性基因 →借助病毒载体转入靶（瘤）细胞 →表达产物使无毒前药成分酶解为毒性物质 病毒导向的酶解前药疗法(virus directed enzyme prodrug therapy,VDEPT)。 （4）其他抗瘤基因治疗 血管生成因子(VEDF)反义寡核苷酸；凋亡相关基因导入肿瘤细胞；抗凋亡基因导入免疫效应细胞等。 肿瘤的被动免疫治疗： 连接化疗药－Ab导向化疗 基因治疗： * * * * * * 肿瘤细胞破碎释 放出肿瘤抗原 攻击肿瘤细胞 细胞因子 辅助信号 CD4+T 肿瘤抗原的加工、 处理及有效递 呈CD4+T细胞 肿瘤抗原特异性 CD4+T细胞增殖 肿瘤抗原 特异化的 细胞毒性 T细胞 （CTL） 特异性抗肿瘤细胞免疫应答过程 CTL对肿瘤细胞的杀伤作用 NK细胞介导的抗肿瘤效应 *非MHC限制性的直接杀瘤作用（表达FasL，分泌颗粒酶）； * ADCC； * 在IL-2作用下转化为LAK； NK细胞抗肿瘤作用 巨噬细胞抗肿瘤作用 直接ADCC 分泌TNF起作用。 1 高亲和力的结合到肿瘤细胞的膜受体上 直接杀伤。 2 促进各种免疫应答，特别是血管形成血栓，使肿瘤缺血坏死。 四、 肿瘤细胞免疫逃逸机制 肿瘤发生的部位在监视之外（甲状腺滤泡，中枢神经） 肿瘤抗原变异与表达抗原的调变 肿瘤细胞的“漏逸” 肿瘤细胞低表达MHC分子 肿瘤细胞缺乏共刺激分子 肿瘤细胞产生大量抑制因子 肿瘤抗原的变异和免疫耐受 1．肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变 (antigen modulation) 2．MHC抗原表达异常 3．肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭 （如唾液粘多糖或封闭因子） 4．肿瘤抗原的加工、提呈发生障碍 （LMP、TAP表达↓） 5．协同刺激分子及粘附分子表达下降 (一)肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必需的成分 肿瘤抗原： 免疫原性弱 →免疫选择 抗原调变 表位减少或丢失 抗体与肿瘤细胞表面抗原结合，诱导内吞、降解 抗原调变 肿 瘤 细 胞 “抗原覆盖” ： 表面被某些非特异性成分覆盖 被