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癌症内科治疗的历史与未来.
癌症内科治疗的历史与未来
2010-04-24 22:10:29??作者:佚名??来源:网络??浏览次数:40??文字大小:【大】【中】【小】
简介: 癌症内科治疗的历史与未来 The history and future of chemotherapies for canc er 在医学领域面临的众多挑战中,没有一个像癌症 治疗一样,一开始就充满各种争论,而且在发展 ...
关键字:癌症内科治疗的历史与未来
????? ?癌症内科治疗的历史与未来 ?????? The history and future of chemotherapies for canc er
???? ?在医学领域面临的众多挑战中,没有一个像癌症 治疗一样,一开始就充满各种争论,而且在发展过程中更依赖经验,付出更艰辛的努力。虽然对肿 瘤病变机制的认识已经有几个世纪了,但是直到20世纪晚期,由于现代分子医学的出现,才对肿瘤 发生和进展的生物学行为有了较为深入的了解。20世纪50年代前,癌症治疗主要在外科领域进行 。1960年后,随着直线加速器的出现,放射治疗才逐渐成为控制肿瘤局部病变的有效工具。然而 ,如外科手术一样,放疗并不能根除出现转移的癌症。对大多数患者而言,有效的治疗需要达到每 一个器官。因此,药物、生物分子和免疫调节治疗成为目前治疗癌症的关注焦点。从60年前发现氮 芥的第一次实验开始(图2-1),目前各制药机构正致力于开发作用于癌症特异性相关靶点的药物 。来自于多个学科的研究者正在通力协作,以寻找更有效的抗癌药物。随着时光的流逝,从依据经 验开发药物开始,目前已经逐渐发展到依赖对癌症生物学的深入理解来开发抗癌药物。
?????? 一、二战后的最初药物开发时期 (1940–1950)?现代化疗时代的开始可以直接追溯到氮芥 (nitrogen mustard)的发现,第一个可以有效治疗癌症的药物。1942年, Louis Goodman 和Alfred Gilman等被美国国防部招募,以研究在化学战中使用 过的毒物的潜在临床治疗价值。在1942年5月,Goodman和Gilman(2位耶鲁大学医学院的药理学 家)说服他们的同事Gustav Lindskog(一个胸外科专家),使用氮芥治疗非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)。因为他们认为此药物可以破坏淋巴瘤,依据是第一次世 界大战中死于硫芥子气士兵的尸检发现,这些遇害者具有极度的淋巴结发育不全和骨髓抑制。因此 有理由推测,类似药物可使淋巴系统肿瘤消退。Goodman和Gilman首先在移植了淋巴瘤的小鼠上 进行实验。当发现肿瘤体积明显退缩后,他们说服Lindskog注射氮芥到晚期NHL患者的血液中。患 者纵隔和外周的淋巴肿块出现了消退,然而,仅维持了几周疾病又出现了进展。但无论如何,发现 了一个重要的治疗原则,即全身系统性给药也会诱导肿瘤消退。
???? ?图2-1? 癌症化疗的发展初期
?????? 上述科学家接着进一步研究了芥子气相关 化合物的分子作用机制,发现此药物可以形成一个烷化的中间体ethyleneimmonium环,与蛋白质 或氨基酸的电子供体(donating)位点相互作用。后来又发现了一个治疗原则,即肿瘤可能比正常 组织对某些毒素有更高的敏感性,虽然原因不十分清楚。通过后期的实验研究证实,通过与嘌呤碱 基特异部位发生烷化反应,有些药物与DNA通过共价键结合,导致DNA双链交联并诱导凋亡。在随 后的20年中,其他改进的烷化剂逐渐被开发出来,这些药物具有更稳定的化学性质,而且能口服。 环磷酰胺、苯丁酸氮芥和其他药物目前成为治疗淋巴瘤、白血病和少数实体瘤的化疗方案中的标准 药物之一。不幸的是,Goodman及其同事在最开始的实验中就已经注意到,肿瘤会很快对这些药 物出现抵抗。
??????? 二、叶酸拮抗剂(antifolates) ????? ?第二类癌症治疗药物在第二次世界大战结束后很 快被发现,当Sydney Farber——哈佛医学院和波士顿儿童医院的病理学家(图2-2),研究 了叶酸对白血病患者的作用。此维生素1937年由Lucy Wills发现,缺乏会导致巨幼红细胞贫血。而急性淋巴母细胞性白血病(acute lymphoblastic leukaemia,ALL)儿童摄入此 维生素会导致癌症细胞增殖。医学化学家Farber与Kilte等合成了叶酸类似物——氨基蝶呤以及随后 的氨甲蝶呤。在20世纪40年代后期,Farber将氨甲蝶呤用于治疗急性淋巴母细胞白血病儿童。通过 阻断叶酸必需酶的作用途径,氨甲蝶呤成为首次成功使ALL消退的药物。消退是简单的表面现象, 但原理很明显——抗叶酸可以抑制恶性细胞的增殖,因此能够重新建立正常的骨髓功
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