胃肠间质瘤分子靶向治疗耐药机制及对策2013..docVIP

胃肠间质瘤分子靶向治疗耐药机制及对策 2013-02-21 09:30 来源：中华胃肠外科杂志 作者：陆 巍 等 编辑： 雨声 ??? 胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一种特殊类型的间叶源性肿瘤.大多数GIST存在编码型酪氨酸激酶受体的c-kit或PDGFRA基因突变。除手术外，传统的放化疗对GIST治疗无效，但酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如伊马替尼和舒尼替尼等小分子靶向药物治疗GIST有效。临床上一部分肿瘤对伊马替尼和（或）舒尼替尼存在耐药，基因突变类型的差异及继发基因突变是导致耐药的主要原因之一，而且随着治疗时间的延长.几乎所有GIST都会产生耐药现象。本文就GIST对分子靶向治疗的耐药机制和临床对策做一总结，供临床医师参考。 一、伊马替尼治疗GIST的耐药机制及对策 伊马替尼是第一代选择性kit酪氨酸激酶受体抑制剂，能够竞争性结合kit和PDGFRA酪氨酸激酶受体胞内ATP结合位点，从而抑制激酶活性。由于在治疗GIST的临床试验中产生高达83%的总临床收益率，而被迅速用于GIST的治疗。目前，伊马替尼被广泛用于GIST的术前治疗、术后辅助治疗和不可切除或复发的进展期GIST的治疗。kit突变位点不同与伊马替尼治疗反应率和无进展生存时间（progress free survival，PFS）有关，大多数kit第11外显子突变的GIST对400mg/d伊马替尼治疗有反应，而kit第9外显子突变则需要800mg/d伊马替尼。几乎所有经伊马替尼治疗的病例，最终都将产生耐药而导致疾病进展，由于伊马替尼是目前GIST唯一的一线治疗药物，其耐药机制研究也较多。 目前知道，伊马替尼耐药分为原发性和继发性。原发性耐药又称早期耐药，是指经伊马替尼治疗的GIST在6个月内出现肿瘤进展（早期进展）。有10%-15%的GIST为原发性耐药，这一比例与伊马替尼初始剂量（400mg/d或800mg/d）无关。原发性耐药与GIST基因型有密切关系，kit第9外显子突变、PDGFRA第18外显子D842V突变及野生型GIST，容易发生原发性耐药。原发性耐药病例在经过伊马替尼治疗后，一般无二次突变。伊马替尼的原发性耐药机制尚未明了，有人认为与伊马替尼只能与非激活状态的kit酪氨酸激酶结合有关。kit第11外显子557-558缺失突变的GIST对伊马替尼治疗的反应有限.导致对伊马替尼早期耐药的发生。对伊马替尼原发性耐药病例，一般改用二线治疗药物舒尼替尼进行治疗。 继发性耐药是指GIST经伊马替尼治疗6个月以上才出现肿瘤进展（晚期进展），常出现在经伊马替尼治疗获得疾病控制的1～2年之后。继发性耐药多与二次基因突变有关。kit继发突变导致伊马替尼耐药较多见，主要是kit第13和14外显子（激酶区）或第17和18外显子（ATP结合区）突变，少见者有第15和16外显子的插入突变。继发突变的发生也与原发突变的基因类型有关，原发突变为kit第11外显子突变的GIST，较易出现kit继发突变，而原发突变为kit第9外显子突变的GIST，则较少发生继发性突变。而野生型kit尚未发现kit继发性突变者。 PDGFRA第14外显子突变的患者较易产生第18外显子D842V突变.也有出现原发为kit第11外显子突变的GIST出现继发PDCFRA第18外显子突变者。二次突变可发生在1个或多个位点，Liegl等报道，约83%的患者因kit二次突变导致耐药，67%的患者不同部位的耐药病灶存在不同的二次突变，34%的患者在同一耐药病灶中存在不同的二次突变。在同一个体内，最多可见到5种二次突变类型。也有部分患者的继发性伊马替尼耐药与二次突变无关（有30%～40%），kit缺失或MDR基因表达也可能导致继发性耐药。由于伊马替尼通过与ATP竞争结合于胞内酶活性区而抑制kit激酶，因此，ATP结合位点的突变将直接导致伊马替尼耐药，如V654A或和T6701突变。D820Y和N822K突变产生的构象改变间接导致伊马替尼不能进入ATP结合区，而产生耐药。 另外，继发耐药偶可与kit受体扩增有关。kit第14外显子的T670I突变预后较差，而伴第13和17外显子突变的病例，肿瘤增殖较慢。发生继发性伊马替尼耐药者的后续治疗与原发性耐药相似，但由于继发性耐药者存在多个病灶和多种继发性基因突变的可能，因此，临床上可考虑对不同病灶进行分别治疗。PET-CT检查有助于观察发生耐药后病灶代谢活性情况，并对可切除部位的继发耐药病灶进行手术风险评估，能手术者采用手术切除，残余无法切除病灶者，仍可用伊马替尼控制者继续伊马替尼治疗。对残余病灶仍有耐药基因突变者，可考虑采用二线治疗药物，或通过射频消融、伽马刀等局部治疗方法进行控制。 虽然大多数继发耐药者与产生kit基因