碳青霉烯类药物研究进展__培训课件.ppt

还可使口服避孕药作用降低 肠杆菌科细菌对3 种碳青霉烯类的耐药率仍然较低，不同菌种的耐药率大多在10 ．0％ 以下肠杆菌科均出现少数碳青霉烯类耐药株 2014中国chinet细菌耐药性监测 不动杆菌属（鲍曼不动杆菌占９３．０％）对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为６２．４％和６６．７％。头孢哌酮－舒巴坦、阿米卡星和米诺环素更适合不动杆菌的治疗 01 03 02 耐碳青霉烯类药物 药物靶位青霉素结合蛋白的变异导致与药物亲和力降低 β-内酰胺酶（碳青霉烯酶）的产生【主要作用机制】 细菌外膜孔蛋白缺失和主动外排泵系统的过度表达 耐药机制 碳青霉烯酶 A 丝氨酸酶 A：肠杆菌科多见，铜绿少 B：肠杆菌科 、铜绿、不动中均可见 D：不动杆菌中多见 B 金属β-内酰胺酶类 D OXA酶 碳青霉烯酶分类 碳青霉烯酶 A 类丝氨酸酶类 肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）【流行广泛】 GES、 NMC-A 、IMI 、SME【偶见】 B 类金属β-内酰胺酶类 对亚胺培南耐药的金属β-内酰胺酶（IMP） Verona 整合子编码的金属β-内酰胺酶（VIM）和新德里金属β-内酰胺酶（NDM） D 类的苯唑西林酶 OXA-48 和OXA-181 【多见】 KPC的发现与特点 它最早于1996 年分离自美国北卡罗莱纳州的一株对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌中，迄今为止，已有12 种KPC 酶报道。我国是2006年浙江分离的产KPC-2的肺炎克雷伯菌。 产质粒介导的KPC酶是肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要原因，其能有效地水解碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类、氨曲南等多种抗生素及β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸及他唑巴坦）。 CLSI药敏试验 自动化的药敏试验 改良hodge 验证试验 基因检测（PCR扩增） 产碳青霉烯酶 参照2014CLSI标准执行 分离接种 全部微生物鉴定系统鉴定药敏试验（表型筛查） 改良Hodge试验（表型确认） 酶基因检测（基因检测） 多重耐药 分布广泛 基因元件的可移动性 blaKPC基因定位于高度保守的Tn3 转座子 KPC生物学特点 转座子往往还携带有其他多种耐药基因，如氟喹诺酮耐药基因决定簇、氨基糖苷修饰酶或β-内酰胺酶基因， 大肠埃希菌、肠杆菌属、沙雷菌属和沙门菌某些菌属铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌中 金属β-内酰胺酶 金属β-内酰胺（ MBLs）是一类在发挥水解活性时需要金属离子（通常是Zn2+）介导的β-内酰胺酶，该酶的水解作用可以被金属螯合剂如EDTA 所抑制。 这些MBLs 定位于不同的基因环境中，但通常位于整合子上，通过与转座子或质粒关联，导致其在不同菌种间播散。 常见NDM-1型 还有IMP型 VIM型 通过表型筛查 表型确认（双纸片协同试验） 基因检测确定 D酶 其由一群OXA 变异体构成，大部分的OXA 酶不能被商业化的β-内酰胺酶抑制剂所抑制（目前报道了超过250 种OXA 酶） 1体外能被NaCl 抑制 2对碳青霉烯类抗生素仅有低水平水解能力 （对亚胺培南的水解速率是青霉素的1%-3%） 3大多存在于不动杆菌中（通过质粒、转座子结构在细菌间克隆水平传播） 外膜通透性下降及主动外排表达增多 膜孔蛋白缺失使得抗生素进入细菌胞内受阻，细菌内抗生素浓度降低（影响MIC值）如亚胺培南OprD2的缺失 细菌的外膜上还有特殊的药物外排泵系统 大肠埃希菌以acrAB-TlC 起主要作用 铜绿假单胞菌以MexABOprM（天然耐药）起主要作用 有研究发现，美罗培南是MexAB‐OprM 的底物，但亚胺培南等其他碳青霉烯类均不是其底物 鲍曼不动杆菌以AdeABC 起主要作用 药物治疗 O轻\中度感染:敏感药物单用即可 氨基糖苷类\氟喹诺酮类\磷霉素等 联合用药 如氨基糖昔类联合环丙沙星加酶抑制剂复合制剂(头孢哌酮舒巴坦\派拉西林他唑巴坦) 环丙沙星联合磷霉素或加酶抑制剂复合制剂等 无效患者可以选用替加环素\多载菌素 O重度感染:根据药物敏感性测定结果 选择敏感或中介的抗菌药物联合用药 如替加环素联合多黏菌素或磷霉素或氨基糖苷类 加酶抑制剂复合制剂联合氨基糖昔类或多载菌素或氟喹诺酮类 O应严密观察患者治疗反应 及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案 替加环素 01 高度抗菌活性 MRSA MSSA、 糖肽类中介金黄色葡萄球菌 粪肠球菌（万古敏感） 屎肠球菌 链球菌 其他 02 良好抗菌作用 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 其他肠杆菌科 鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 替加环素对假单胞菌属（铜绿假单胞菌）和变形杆菌天然耐药，对治疗多种多重耐药革兰阴性菌引起的感染效果显著 CRE和产碳青霉烯酶的不动杆菌 03 较好抗菌作用 拟杆菌属 产气荚膜梭菌 微小消