【2017年整理】第十三章遗传毒理学试验策略和资料的评价.docVIP

P439 第十三章遗传毒理学试验策略和资料的评价 第一节遗传毒性或诱变性与致癌性 遗传毒性或诱变性(mutagenecity)是指引起遗传物质DNA损伤的潜在性能，包括引起在核苷酸分子水平上的变化和DNA载体——染色体发生畸变的特性。目前已知生物体的结构和功能均受遗传物质的严格控制。因此遗传物质的损伤得不到完全修复，就可导致生物体结构和功能的改变。在第十一章遗传毒性与疾病中已详细介绍了遗传毒性效应与多种非遗传疾病的关系。随着科学的发展，这类疾病的名单还会不断扩大，事实上，问题的实质只是在某种特定的疾病中，遗传因素与环境因素所起作用的比例大小而已。 肿瘤是人类的常见病和多发病，在多数国家占死因的第二位。有关资料表明，90％以上的肿瘤由环境因子所引起。为了预防肿瘤就要对环境因子，其中主要是化学物的致癌性进行检测。在致癌机制方面，体细胞突变学说有一定的实验依据，所以较为流行。在20世纪70年代后期，有人提出化学物的诱变性与对哺乳动物致癌性之间相互关联的问题。早期的研究未发现化学物的诱变性与致癌性有密切的相关，仅发现少数化学诱变剂同时也是哺乳动物的致癌剂。后来的研究发现，大多数诱变剂和致癌剂都需经代谢后才有活性。当体外诱变试验系统中加入了代谢活化系统，不少原来出现阴性结果的受试物获得了阳性结果，也即许多动物致癌剂在体外诱变试验中无外源性代谢活化系统获得阴性结果，加了代谢活化系统试验结果转为阳性。这样，化学物的诱变性与致癌性的相关性明显提高。Mtlller等发现强诱变剂常为强致癌剂。l975年McCann报道了300种化学物Ames试验结果，发现其中的175种哺乳动物致癌剂中，157种Ames试验阳性，即90％具有诱发细菌诱变的能力。Sobel和Vogel l976年分析果蝇诱变试验的结果，也发现致癌剂多数具有诱变性。1979年Matsuoka根据体外染色体畸变分析的结果，也得出了与上述相同的结论。后来的研究表明，化学物的诱变性与致癌性符合率与受检化学物类别、一批受检化学物中已知致癌剂和已知非致癌剂的比例及诱变性的检测系统有关。例如Ames试验Ames test)对金属、氯化烃类化合物的诱变性不敏感，所以这些化学物的诱变性与致癌性的符合率较低。 根据化学物的诱变性与动物致癌性之间存在密切相关，近30年来遗传毒理学研究致力于用诱变试验筛检致癌剂。考虑到大多数诱变试验是简便快速的，花钱较少；而动物致癌试验所需时间至少2～3年，花费又大。采用不同的生物体和遗传终点的百余种诱变试验，就是在这个背景下发展起来的。遗传毒理学试验策略实际上开始就是围绕着如何利用诱变试验系统准确地筛检出动物致癌剂而制定的。目前已清楚，化学物对人的诱变性或遗传毒性的确定是至关重要的，因此检测环境化学物和其他环境因素对人群的遗传毒理学效应受到关注。从众多的环境化学物中选择哪些优先进行研究，对哪些人群，对哪些遗传终点进行观察等，也需要有合适的策略，才能用有限的人力物力资源，事半功倍地解P440决遗传毒理学面临的问题。 第二节 实验结果外推的可能性和局限性 遗传物质决定着生命现象的基本属性。除某些病毒它是由核糖核酸(RNA)组成外，其他生物的遗传物质都是由DNA组成的，且基本结构相同。从细菌到人类，所有生物体的DNA都有共同的特性，而且维持细胞正常功能的DNA合成、复制、修复等细胞基本活动过程是较为稳定的。甚至所有生物的基因内密码的信息、信息储存和基因表达机制基本上是相同的。因此能引起低等生物体DNA损伤的因素，预计也可引起高等生物体DNA的损伤。基于这样的假说，细菌、噬菌体广泛用于诱变性的检测，而且最早对基因的结构和功能的认识主要来自细菌和噬菌体的研究，所以利用细菌和噬菌体作诱变试验也是很自然的。目前，从大量Ames试验的结果分析，上述假说基本上是成立的，即从细菌的诱变性试验结果外推至对高等生物体的诱变性符合率较高。这说明遗传毒理学试验结果外推的可能性。 由于大多数诱变剂和致癌剂都要在体内经生物转化，形成活性代谢物才能发挥它们的作用，而由细菌、噬菌体到人类，机体对外源性化学物生物转化的能力，从质和量方面都有明显差别，即使是同种物种，不同品系之间它们的生物转化能力也不尽相同。物种间生物转化能力的差异，往往是导致诱变试验和致癌试验结果在各物种间差异的主要原因。由此可知，对于直接作用的诱变剂，诱变试验结果从低等生物试验外推至高等生物，其可靠性大一些，而对于需经代谢活化后发挥作用的诱变剂，即间接诱变剂，在外推时要特别谨慎。此外，体内与体外诱变试验系统还存在其他重要差别。诱变剂在体内试验有吸收、分布和排泄的过程，而在体外试验则无上述过程。DNA损伤的修复能力与生物进化过程有关，愈高等的生物，其修复能力愈强。这提示某诱变剂在低等生物体可