【2017年整理】调节动脉粥样硬化中脂代谢的小RNA.docxVIP

调节动脉粥样硬化中脂代谢的小RNA 摘要： 最近miR- 33a/ b被发现是代谢包括胆固醇和脂肪酸稳态关键调节剂。这些内含子小RNA被嵌入固醇响应元件结合蛋白基因， SREBF2和SREBF1，其编码的转录因子，协调胆固醇和脂肪酸的合成。通过抑制多种参与胆固醇流出和脂肪酸氧化的基因，包括ABCA1 ， CROT ， CPT1 ， HADHB和PRKAA1，miR- 33a/b与宿主基因一起以提高细胞甾醇水平。最近在动物模型中的研究表明，抑制这些小的非编码RNA的对脂蛋白代谢的有较强的影响，包括提高血浆HDL（高密度脂蛋白）和减少VLDL(极低密度脂蛋白)甘油三酯。此外，其他的小分子RNA被发现，也针对ABCA1途径，其中包括miR- 758 ，表明miRNA可以协同工作来规范这一途径。这些令人振奋的研究结果支持microRNA拮抗剂的发展为治疗血脂异常，动脉粥样硬化及相关代谢性疾病提供了潜在的治疗方法。 小RNA的发现及其在人类基因表达调控中的作用是在过去十年中最激动人心的科学突破。这些短（22个核苷酸）非编码RNA通过序列特异性杂交与信使RNA 3非编码区（ 3UTRs）的靶标位点互补来抑制??基因的表达。通过改变mRNA的稳定性和/或抑制mRNA的翻译，小RNA表现出在另一个层面之上控制转录的微调，并显著改变细胞行为。因为最初他们在秀丽隐杆线虫中发现的miRNA，超过700miRNA已经在人类基因组中确定的，并且预测超过三分之一的人类基因通过这些小RNA进行调节。许多这些miRNA在跨物种中是高度保守的，突出作为调节基因表达的这些分子进化的重要性。 单个的miRNA可以同时调节多个靶基因的表达，从而提供了一种机制，以调节基因的整个网络。至今，小RNA已被证实在许多生物过程中起到了不可或缺的作用，包括免疫应答，发育，干细胞分化和最近的脂代谢。最近我们和其他工作团体定义了两种基因内miRNA，代表了内固醇响应元件结合蛋白的基因SREBF2和SREBF1 ，是代谢途径的关键调节。SREBF2和SREBF1基因编码的转录因子， SREBP1和SREBP2 ，在调节脂肪酸和胆固醇代谢中的角色是公认的。然而，发现miR- 33a和miR- 33b嵌入在这些基因中出现一个明显的反馈桐庐，需要的时候可以推动细胞内脂肪酸和胆固醇水平。根据启动SREBPs转录的条件，miR – 33a/ b与宿主基因共表达和往复调节基因参与胆固醇的流出/ HDL合成（ ABCA1 ， ABCG1和NPC1 ），脂肪酸氧化（ HADHB ， CROT ， CPT1A ），和极低密度脂蛋白甘油三酯代谢（ AMPKa ， SREBP -1）。这些基因的调控元件共同努力，从而微调细胞中胆固醇和脂肪酸的水平。 虽然2004年报道了miR- 33a的基因组位置，但直到2010年，这个位置的功能和意义一系列平行研究才建立。采用基因芯片筛选方法，雷纳等人鉴定的miR- 33a为巨噬细胞20种microRNA的一种并表明其平行表达的SREBF2改变细胞内胆固醇含量。其他两个团队，纳杰菲舒什塔利等人与马夸特等人，通过在硅片srebf基因的生物信息学分析发现了miR – 33。每一项研究证实，在固醇耗竭条件下，mir-33a与宿主基因共同转录REBF2。所有三个团队指出，目标预测算法放在一个非常有趣的潜在的候选的miR- 33的靶基因的列表的顶部：ATP结合盒转运ABCA1负责游离胆固醇从细胞移出和新生的HDL颗粒的生成。这个发现强调了miR - 33在调节胆固醇平衡方面潜在的重要性。的确， ABCA1的3UTR包含三个高度保守的结合位点miR- 33a和/或miR- 33b和ABCA1 mRNA的表达位点和多种细胞类型的miR -33的过表达使蛋白质的表达强烈受抑制，尤其是肝细胞。尽管ABCA1对肝的作用本质上是其对HDL的生物作用，在巨噬细胞中ABCA1的表达用于输送过量的胆固醇出小区的临界称为反向胆固醇运输的方法。miR- 33的过表达在巨噬细胞中被发现，以减少ABCA1的表达，从而抑制载脂蛋白A介导胆固醇的流出。相反，抑制巨噬细胞中的内源性的miR- 33的增加和ABCA1表达，增强脂质巨噬细胞胆固醇流出，凸显这一途径中miR- 33的生理重要性。 除了控制ABCA1的表达，我们小组确定了miR- 33控制涉及细胞中胆固醇运输的两个其他蛋白质：ABCG1 ，其释放胆固醇转向HDL；NPC1 ，其输送胆固醇从溶酶体区室向细胞其它有此需要的的部分。鼠的ABCG1基因的3UTR含有两个的miR- 33结合位点，但这些位点在人的3UTR不保守。在小鼠细胞，但不是人类起源的巨噬细胞中miR- 33过表达证实了miR -33抑制ABCG1表达，，说明这种基因受miR - 33的种属