第10章 肿瘤及其他细胞增生性幻灯片.pptVIP

 第一节 细胞增殖与细胞凋亡 第二节 肿瘤细胞增生的分子机制 第三节 血管生成的分子机制 Rb 作用 ???? 低磷酸化的pRb结合并灭活E2F1，使细胞不能通过G1-S检验点（checkpoint）；高磷酸化的pRb不结合E2F1，S期必需的基因产物如二氢叶酸还原酶，胸苷激酶，DNA聚合酶α等合成受限，细胞周期的进展受到抑制 细胞癌基因表达产物的功能 是细胞中的必需基因，对维持细胞正常生理功能、调节细胞生长与增殖起重要作用 What do oncogenes encode? Proteins that are involved in growth control and differentiation 细胞癌基因表达产物的种类 细胞膜的生长因子受体 （HER-2、fms、kit) 生长因子　（sis 、int-2 ) 生长因子受体信号的细胞内信号转导分子 　　（ras、src、fyn、raf 、abl)　 细胞核内的转录因子 　　　（myc 、c-jun、fos）　 细胞癌基因活化的机制 ● 点突变 (point mutation) 放射线或化学致癌物引起的基因单个碱基的改变 ● 基因扩增 (gene amplification) 细胞通过增加基因拷贝数，使表达产物增多的过程 ● DNA重排 (DNA rearrangement) 同一染色体上基因的重新排列组合 ● 染色体易位 (chromosomal translocation) 不同染色体断裂后重新连接不正确，如IgH基因转录 活化部位和bcl2基因的连 ● 病毒基因启动子及增强子的插入 Tumor Suppressor Gene Tumor Susceptibility Gene Recessive Oncogene Recessive Oncogene 二、抑癌基因 一类编码产物起抑制细胞增殖和抑制肿瘤发生的基因 ? 在肿瘤组织中 “失活” ? 可以是肿瘤特异 乳腺癌- BRCA1/BRCA 视网膜母细胞瘤-RB ? 可以在各种肿瘤广泛存在 所有肿瘤的50% 有p53突变 抑癌基因与肿瘤 ? 原癌基因表达产物的负调控分子 ? DNA 修复酶 Without them, the mutation rate increases ? 细胞周期抑制分子 Check that everything’s okay before moving on Without them, cell division is deregulated ? 促进细胞凋亡的分子 Without them, highly damaged cells, or cells not getting proper signals, don’t kill themselves 抑癌基因表达产物的功能 抑癌基因的结构与功能 Rb p53 RB基因 第一个发现的抑癌基因，位于13q14，全长200 kb，含27个外显子。产物定位于细胞核，含有病毒蛋白和细胞蛋白的结合位点及磷酸化位点 人类第一个肿瘤抑制基因的发现 Friend SH, Bernards R, Rogelj S, Weinberg RA, Rapaport JM, Albert DM, Dryja TP. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma.Nature. 1986 Oct 16-22;323(6089):643-6. Retinoblastoma, Rb 27个外显子　26个内含子 mRNA　4.7kb, 编码928个氨基酸 105-110 kDa 的核内蛋白 位于染色体13q14 Rb基因 Rb 基因产物的生物学活性 调节细胞周期 控制G1和S期交界点 与其磷酸化状态有关 gatekeeper of the cell cycle Rb磷酸化对细胞周期的影响 E2F/DP Cyclin E Cyclin A Other genes DNA polymerase a 核苷酸合成酶 DNA 修复酶 (RAD51) 复制起始复合物相关基因 Cdk2 DNA复制激活基因 E2F 调控的靶基因 Rb 基因异常主要表现为等位基因缺失和基因突变，多发生在13-17外显子上。最初在视网膜母细胞瘤中发现，后来在多种肿瘤中均发