9-3磺胺类药物及抗菌增效剂解析.pptVIP

* 3.作用机制 抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制 * 4.抗菌增效剂 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，使其抗菌作用增强数倍至数十倍 使细菌的耐药性减少 * 抗菌增效剂的分类 通过作用于不同代谢途径中不同酶来增加抗菌作用 复方新诺明 通过对能使药物分解的酶作用来增加药物抗菌作用 克拉维酸钾和青霉素 降低药物从体内排泄速度来增加药物抗菌作用 丙磺舒和青霉素 * 5.选择性 TMP等抗菌增效剂对二氢叶酸还原酶产生可逆性抑制，影响FAH4 的形成。FAH4进一步合成辅酶F ，辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。 对人和动物辅酶F的合成过程与微生物相同，但人和动物对二氢叶酸还原酶的亲和力要比微生物的弱10000至60000倍，因此它对人和动物的影响很小，毒性也较弱。 * 6.代谢 口服后几乎可完全迅速吸收 分布于全身组织和体液 在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度 在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/4~1/2 可通过胎盘，进入乳汁 T1/2为8-12小时 10-20%的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄 * 7.合成 铁氰化钾氧化 甲氧丙腈 硝酸胍 * 8.同类药物 * 主要学习内容 1.磺胺的基本结构和分类 2.抗代谢学说 3.作用机制和增效的原理 4.重点药物 磺胺嘧啶 甲氧苄啶 * 思考题 磺胺类抗菌药物的作用机制的研究为药物化学的发展起到何种贡献 如何鉴别下列药物 复方新诺明由哪两种药物组成，合用有何优点 磺胺 磺胺嘧啶 磺胺脒隆 * 第三节 磺胺类药物 及抗菌增效剂 * 对医药的 三大贡献 开创了用化学 药物治疗感染 疾病的新纪元 开辟了从代谢 拮抗寻找新药 的途径 利尿药 降血糖药 使死亡率很高的 细菌感染性疾病 得到控制 从发现、应用， 到作用机制学说建立， 只用了十几年时间 一、概述 * 一、概述--发展 〝对溶血性链球菌无特效的治疗方法，使每个诊所都惧怕链球菌败血症，死亡率约75％。在最寒冷的冬天，医院的床位全被丹毒和乳头炎的病人占满，所有病人都是溶血性链球菌引起的。非治疗性球菌脑膜炎死亡率100％…〞 —Spink * 一、概述--定义 分子结构中具有对氨基苯磺酰胺的结构，并具有抗菌活性的化合物 * 在磺胺类药物副作用的基础上， 发现两类重要的新药 利尿药 降血糖药 氢氯噻嗪 格列齐特 一、概述--发展 * 一、概述--发展 百浪多息Prontosil ，1932年，Domagk， 推断百浪多息在体内代谢成Sulfanilamide而产生抗菌作用 1946年，5500余种，20余种应用于临床 磺胺 百浪多息 可溶性百浪多息 sulfanilamide prontosil prontosil soluble * * 二、分类 按作用时间长短分三类 1.短效：磺胺异噁唑 2.中效：磺胺嘧啶 3.长效：磺胺地索辛 半衰期6h 13h 40h * 二、分类 按作用部位分三类 全身感染用磺胺 磺胺甲基异恶唑 肠道磺胺酞 磺胺噻唑 外用磺胺 磺胺醋酰钠 * 磺酰胺基氮上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为N1和N4取代物。按化学结构分三类： N1取代-磺胺 N4取代-磺胺 N1，N4取代-磺胺 二、分类 * 三、作用机制 Wood-Fields学说 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用 PABA是叶酸的组成部分，是体内合成叶酸的原料 叶酸Folic Acid ： 为微生物生长中必要物质 构成体内叶酸辅酶的基本原料 * 磺胺药物作用机制 * 竞争性拮抗 Bell-Roblin 分子大小和电荷分布极为相似 * 代谢拮抗 代谢拮抗：设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成,从而影响细胞的生长。 抗代谢物的设计多采用 生物电子等排原理 代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟、抗癌药物的设计中。 一些原子或基团因