第三章立体化学与手性合成要点.ppt

Outline 引言 立体化学基本概念 手性合成 对 称 之 美 对称 VS 不对称 不 对 称 之 美 不对称性是生物体的普遍现象，生物的外在美和内在美，皆源于不对称性！ 外在不完全对称性： 一双手、两条腿、一对耳朵、两只眼睛，左右对称！ 左脚接触地面的面积大于右脚； 有的人一只眼睛双眼皮，另一只眼睛单眼皮； 两条眉毛一高一低； 微笑时一边有酒窝，另一边却没有。 内部不对称： 心脏偏左，肝脏在右侧，脾脏在左侧； 左支气管细长，右支气管又粗又短； 左右脑结构功能的不尽相同； 左肺三个肺叶，右肺两个。 有机分子手性的发现 手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、DNA都是手性的； 手性与人类健康：“反应停”事件与FDA手性药物指导原则，药物中近50%具有手性，开发中的有2/3以上是手性的； 手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则； 手性与材料和信息科学：手性液晶显示、手性传感、手性分离等； 手性技术与国民经济：巨大的手性药物和手性化学品市场，2003年1600亿美元，预美元。国内手性化学品、手性药物及原料药销售额估计在200亿，仅占医药工业销售额2751亿的10%左右。 手性技术壁垒：手性药物安全规则与WTO范围内手性技术的知识产权问题。 不对称性是生物体的普遍现象！ 沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性 原因出自代谢产物。 S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物。 巴比妥类药物 S-体镇静药，R-体惊厥剂 第二节：立体化学基本概念 联苯型的旋光异构体 阻转异构体在适当的条件下会发生消旋，如： 第三节：手性合成 直接结晶法 利用外消旋体具有形成聚集体的性质，直接将其从溶液中结晶析出 间接结晶法 将对映异构体与光学纯的化合物形成非对映异构体，然后利用非对映异构体的溶解度差别，使其中一个异构体结晶析出 直接结晶 自发结晶 优先结晶 逆向结晶 外消旋体的不对称转化和结晶拆分 D,L-氯霉素的母体氨基醇的结晶拆分 逆向结晶法 在外消旋体系中加入手性外加物S’，S’能立体选择地吸附在一种对映体结晶的表面使晶体生长变慢，从而使另一对映体结晶析出。 间接结晶法 将具有相同性质的对映体转变为具有不同性质的非对映体来进行分离 复合拆分和包合拆分 TLC分离芳香醇胺对映体 成功的不对称合成的标准: 高对映体过量（e.e.） 手性辅剂易于制备并能循环利用 可制备R和S两种构型 不对称催化合成。 单齿、双齿、多齿配体 负电性配体、中性、缺电性配体 化学计量的不对称反应与不对称催化反应 ? （1）底物控制反应，第一代不对称合成 ? （2）辅基控制反应，第二代不对称合成 ? （3）第三代不对称合成 ? （4）双不对称合成，对于形成两个新的手性单元尤其有价值 ? （5）和（6）不对称催化反应 化学计量的不对称反应 不对称催化反应 手性辅助剂的不对称反应 ? 应用手性辅助剂是合成光学纯化合物的一个有效方法。 ? 该法是在分子内引入一个手性辅助部分，用这个部分来控制反应中心的立体化学，生成的产物是非对映异构体，通常可用柱色谱分离，最后去掉这个手性的辅助部分。 ? 现在最常用的辅助剂是美国哈佛大学Evans开发的噁唑啉酮（oxazolidinone）和瑞士日内瓦大学Oppolzer开发的樟脑磺内酰胺（camphorsultam）。 不对称催化 Wilkinson Catalyst (Wilkinson, JCSCC 1965, 131) First Homogenous Catalytic Asymmetric Hydrogenation Knowles (JCSCC 1968, 1445) Horner (Angew. Chem. Int. Ed. 1968, 7, 942) ? 1966年报道了第一个均相不对称催化反应，Noyori等应用手性席夫碱铜配合物催化环丙烷反应。 ? 1968年Horner和Knowles，几乎同时将手性膦的配体引入Wilkinson催化剂，成功地实现不对称氢化反应。 开创性工作 手性配体——不对称催化研究的核心 ? 不对称催化的对映体选择性来源于催化剂不对称诱导能力， 因此催化剂本身必须具有手征。 ? 催化剂一般是由金属和