第十一章甾体激素要点.ppt

第十一章 甾体激素 Steroid Hormones 甾体激素（药理） 性激素 雌激素 雄激素 孕激素 肾上腺皮质激素 糖皮质激素 盐皮质激素 甾体激素 四环脂烃化合物 环戊烷多氢菲母核 甾环构型 甾体激素（结构） 天然甾类激素 5α-系，四个环之间均为反式稠合 环A、B、C呈椅式构象，环D呈信封式构象 命名规则 选择一个适当的母核，然后在母核的前后加取代基位次、构型及名称 构型:α,β,ξ 双键:用阿拉伯数字表示，也可以△表示 例：雌二醇 雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇 例：睾酮 17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 例：黄体酮 孕甾-4-烯-3,20-二酮 一、雌激素 1、甾体雌激素 重点药物：雌二醇 雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇 Estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol 结构特点 雌二醇 生物活性极强，治疗剂量极小 10-8～10-10mol/L显生理作用 易代谢 不宜口服 Estradiol的结构改造 目的(口服或长效) 炔基化 成醚 成酯 炔雌醇 口服有效 口服活性是Estradiol的10~20倍 炔雌醚 乙炔雌二醇-3-环戊醚 口服及注射长效雌激素 尼尔雌醇 雌二醇酯类前药 2、非甾体雌激素 己烯雌酚 (E)-4,4’-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基）双苯酚 结构特点 反式己烯雌酚有效，顺式无效 两个酚羟基 几何异构体的活性差异？ 己烯雌酚的衍生物 己烯雌酚丙酸酯 己烯雌酚磷酸酯 二、雄性激素和蛋白同化激素 睾酮 天然雄激素 17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 1、雄性激素替代药物 睾酮:口服不吸收 结构修饰 目的：使用方便和长效 酯类前药 17α-甲基 酯类衍生物 丙酸睾酮 17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯 17α-甲基衍生物 甲睾酮 口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏 2、蛋白同化激素 降低雄性活性，增强蛋白同化活性 结构变动 19去甲基 A环取代 A环骈环...... 蛋白同化激素 三、孕激素 天然来源的孕激素 黄体酮 17α－羟基黄体酮 具有△4-3-酮的C-21-甾体 口服孕激素 黄体酮口服无效 结构改造目的：口服、长效 睾酮类 孕酮类 1、睾酮类 2、孕酮类 2、孕酮类 黄体酮进入体内后通过还原酶的作用进行代谢而失效 孕酮结构修饰 6位引入甲基，卤素，双键 17α位引入乙酰氧基 四、肾上腺皮质激素 盐皮质激素 糖皮质激素 盐皮质激素 糖皮质激素 氢化可的松 11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮 11β,17α,21-Trihydroxypregn-4-ene-3，20-dione 体内代谢 双键被还原，3位酮被还原，20侧链断裂 糖皮质激素结构修饰 C-21位 C-1位 C-21位酯化－酯类前药 C-1位修饰 泼尼松龙醋酸酯 在C1-2位脱氢 抗炎活性增强，而钠潴留作用不变 解释 A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力 醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate 9α-氟-11β,17α,21-三羟基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3-20二酮-21-醋酸酯 结构特点 C-9位修饰 9位引入卤素，其中9 α -氟代作用强 抗炎和钠潴留活性增加 钠潴留活性增加得更多 只能外用治疗皮肤病 C-16位修饰 C-16上引入基团可消除钠潴留的作用 C-16甲基的引入使17α羟基及C-20羰基在血浆中的稳定性增加 C-6位的修饰 在C-6位引入氟原子可阻滞C6位氧化失活 抗炎和钠潴留活性增加 钠潴留活性增加得更多 只能外用治疗皮肤病 醋酸氟轻松 小结 雌激素 雌二醇 己烯雌酚 　　 雄性激素 丙酸睾酮 思考题 甾体激素类化合物的结构修饰的目的及途径与方法？ 雌激素 雄激素 孕激素 糖皮质激素 △4-3-酮及17β-羟基 糖皮质激素：11和17位均有含氧基团取代 盐皮质激素：11和17位仅有其一，或均没 有含氧基团 造成空间位阻 易酯化 不易酯化 1,2双键 △4-3-酮 9?-氟 16?-甲基 17?-羟基 21-酯化 20-酮 11?-羟基 * * * * * * * * * 1、A环芳构化:3-酚羟基具有弱酸性 2、3位羟基与17位羟基共平面， 距离0.855nm