肾脏疾病中炎性小体的最新进展10.2汇总.docVIP

肾脏疾病中炎性小体的最新研究进展 摘要 炎症是肾脏对感染性和非感染性刺激所产生的普遍性反应。肾脏炎症总是和固有免疫有关。固有免疫系统的感应性受体，通过诱导细胞活化、促炎细胞因子和趋化因子的分泌以完成肾脏细胞对各种危险刺激信号的整合，并且转化为肾脏的炎症反应。一个称为“炎性小体”的多分子组装体严格控制和协调这一过程。新的研究成果显示，NLR基因可以整合各种危险信号到caspase-1活化平台，调控pro-IL-1?和pro-IL-18的加工和分泌，使其成为成熟和有活性的细胞因子。相关研究证实炎性小体-caspase-1-IL-1?/IL-18轴可以导致肾脏的急慢性炎症和组织重构，也证实了这条固有免疫途径可以作为一个极有吸引力的治疗靶点。本文我们将综述肾脏疾病中炎性小体的信号通路以及炎性小体在急性和慢性肾脏疾病病理变化中所起的作用。 关键词:肾脏疾病，炎性小体，信号通路，病理变化 引言 几乎在所有的肾脏疾病中都有由于细胞因子的表达和免疫细胞的浸润而导致的肾脏炎症反应。肾脏炎症总是和固有免疫有关。固有免疫系统能够识别“病原相关分子模式”（pathogen associated molecular patterns，PAMPs）的微生物分子启动的炎症反应对自身防御和感染清除具有至关重要的作用。除了对微生物产物的敏感，免疫系统也能够识别促进炎症反应的内源性“危险”分子和“危险相关分子模式”（danger associated molecular patterns, DAMPs）。这些DAMPs包括损伤或者死亡细胞的产物如三磷酸腺苷（ATP）和尿酸盐，以及外源性的环境因素如石棉和紫外线照射DAMPs主要引起组织或者创口的无菌性炎症反应。 是由一些数量有限的被称为“模式识别受体”（pattern recognition receptors,PRRs）的特异性受体识别的PRRs识别后启动胞内信号通路的活化，生成抗微生物分子和促炎细胞因子如IL-6、TNF-α、IL-1β和IFN。PRRs主要包括五类膜和胞内Toll样受体（TLRs胞浆NOD样受体（NLRs）C型凝集素受体（CLRs）视黄酸诱导基因-I样蛋白（retinoic acid inducible gene-I (RIG-I)-like proteins，RLRs）以及AIM2样受体（ALRs）当感染或者损伤引起大范围的破坏时，PRRs能够引起急性炎症反应。通常情况下这会将其清除，同时修复损伤的组织。然而如果不能有效的控制，这些非控制性的炎症信号将对机体不利。NLR家族及PHYIN蛋白的激活启动了一系列分子的组装，形成“炎症小体”，最终活化caspase-1。这些包括NLRs（NLRP1、NLRP3、NLRP6和NLRC4）,PHYIN家族蛋白AIM2和IFI 16。在大多数情况下，caspase-1的募集和活化由连接蛋白ASC促进，最终形成“炎症小体”。ASC是22kDa的蛋白质，包含N端的PYD和C端的CARD区域Caspase-1活化后加工IL-1βIL-18的生成 NLRs的结构域包括N端的效应区域，中心的核苷酸集合区域（NBD或者NACHT）以及C端富含亮氨酸的重复序列（LRRs）N端的效应区域被用来对NLRs进行亚型分类。除了激活“炎症小体”外，NLRs还能引起一种特定类型的细胞死亡被称为“pyroptosis”，所以它连接了免疫和细胞死亡信号。Figure 1. Human inflammasome-related genes. NLRP（核苷酸关联寡聚化结构域，富含亮氨酸和热蛋白结构域）的子家族包含14种蛋白质，它们都具有保守的N末端PYD结构域和常见的NACHT以及大量反复的亮氨酸序列（图1）。在被活化的过程 当中，NLRP蛋白通过将其同型分子间寡聚体化以及募集PYD-CARD适应蛋白、ASC、caspase-1蛋白激酶共同构成的蛋白复合物称之为炎性小体（图2）。10,11 与一些cascades下游固有的受体例如TLRs或者其他的NLR成员例如NOD1/2的典型的信号通路所不同的是，炎性小 Figure 2. Simplified model of NLRP3 structure and activation. 体所参与的通路是caspase-1活化平台。Caspase-1是一种炎性的半胱天冬酶，其在细胞凋亡中并不起主要作用。然而，具有活性的caspase-1可以使许多细胞内载体物质开始加工成熟，其中就包括细胞因子IL-1?和 IL-18。16,17成熟的IL-1?和 IL-18的产生包含了两个步骤：前细胞因子分裂之后通过诱导NF-KBmRNA的表达再次翻译为前细胞因子形式（信号1）以及释放成熟的和有活性的细胞因子（信号2）。