陈香美--EPO的规范应用及EPO抵抗要点.pptVIP

EPO的规范应用及EPO抵抗 内 容 EPO的应用基础及新认识 EPO与纯红再障 EPO用药途径研究 EPO的应用指南(K/DOQI) EPO概况 EPO的两种类型：α型含34%的碳水化合物，β型含26%的碳水化合物。两种类型在生物学特性、抗原性及临床应用效果上均相同。 人类EPO基因位于7号染色体长22区。 传统认识中，EPO是一种作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞增生、分化、最终成熟的内分泌激素。 近年的研究认为EPO除促红细胞生成之外，还有其它作用。 红细胞生成 EPO的产生 当机体缺氧时，肾小管间质细胞周围的氧分压随之下降，影响到胞浆中的还原状态，最终造成EPO表达增多。 缺氧导致的EPO生成需要线粒体的参与。缺氧时通过线粒体的相关作用，使胞内的自由基活性氧增多，引起EPO表达增加。 血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）可以通过作用于血管紧张素Ⅰ型受体增加EPO的产生。 EPO作用的胞内信号转导机制 （1）EPOR-JAK2-PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）途径; （2）EPOR-JAK2-ERKs（胞外信号调节激酶-1，2）途径； （3）EPOR-JAK2-NF-KappaB（核因子KappaB）途径； （4）EPOR-JAK2-Ras蛋白-MAPK（有丝分裂原活化蛋白激酶） 途径等 EPO的抗凋亡作用 EPO能够快速启动原癌基因c-myc表达，发挥抗凋亡并维持细胞存活的作用。 EPO并不能直接促进染色体复制和有丝分裂。 新型EPO的临床应用 当前使用的rHuEPO都是单体EPO。 最近利用基因重组技术，合成了一种二聚体EPO，它与单体EPO在药代动力学方面性质类似，但体内、体外二聚体EPO有高于单体数倍的促红细胞再生能力。 在脑缺血时的神经元保护作用 近来大量研究表明脑组织中也有EPO和EPOR的表达。同时发现EPO的生成量与脑组织的供血供氧情况相关。 脑缺血时EPO的产生机制 起初人们以为只有星形胶质细胞能产生EPO，后来发现包括神经元在内的多种神经细胞都能产生EPO。并且与肾小管间质细胞产生EPO的机制相似。 EPO改善大脑血液循环作用 EPO能增强NO的扩血管作用，明显缓解血管挛缩，并能直接作用于血管内皮细胞，促进血管新生，在缺血部位建立侧枝循环，有助于缺血部位神经细胞的存活。 EPO的其他作用 神经元增生作用 促进神经系发育 保护红细胞膜 促进肠黏膜发育? 对女性生殖系统的作用 增强放疗敏感性 增加促性腺激素、改善性功能 内 容 EPO的应用基础及新认识 EPO与纯红再障 EPO用药途径研究 EPO的应用指南(K/DOQI) PRCA和促红素抗体之间的关系 患者体内出现促红素抗体 = PRCA PRCA =患者一定使用过促红素(已有1例报道) 部分患者的抗体（免疫球蛋白分子） 生物制剂类型 动物原性蛋白(如：猪/牛来源的胰岛素) 对外来抗原的反应? 人蛋白衍生品(如：生长激素，VIII因子) 病人本身的免疫性? 重组人体蛋白(如：胰岛素，干扰素) ??? 大多数生物制剂可以诱导抗体产生 两种机制： 对新抗原的反应性 免疫耐受的改变 针对生物制剂的免疫反应类型 影响免疫原性的因素 结构特性：氨基酸序列改变；糖基化的影响 其它因素： 检验 污染和有纯度不够 配方 后续加工 应用途径 剂量和疗程 病人因素 其它未知因素 EPO对免疫功能的影响 结构特性 “非己化”程度 由细菌和植物来源的药品 (streptokinase, staphylokinase, asparaginase) 糖基化 抗原位点的保护 (GM-CSF) 对稳定性的影响 (interferon b) 其它影响免疫性的因素 后续加工 病毒灭活的VIII因子 纯度不够和被污染 胰岛素 生长激素 疗程 生物制品的免疫原性 大部分生物药品有潜在的免疫原性 免疫耐受性的改变与抗原决定簇存在的方式有关 (如： 聚集，形成胶态离子) 用药途径不产生免疫原性, 但可以强化免疫原性 促红素beta和alfa的储存条件 确保精确规定的药物特性、纯度、生物活性和安全性 其它影响免疫性的因素 用药途径 s.c. i.m. i.v. local 药品是否有免疫原性 如果药品有免疫原性，用药途径有些可以增加它的免疫原性 病人的遗传背景 MHC? 血友病 其它未知因素 皮下应用Epoetin 的生物利用度 皮下注射epoetin的生物利用度平均在 30% (range 15-80%) 然而，许多研究表明与静脉应用epoetin比，皮下注射的剂量较少 皮下注射较静脉注射清除的半衰期较长 皮下应用epoetin 已有的证据支持：是配方本身而不是皮下注射途径应用Eprex? 出