开题汇报恩替卡韦的合成讨论__培训课件.ppt

4 硼氢化氧化得到中间体3（以产率20%计） 原文：硅胶柱纯化，分别用己烷，5%己烷—乙酸乙酯，10%，15%，淋洗得到无色油状物。 浓缩后，粗品先减压蒸馏后再通过硅胶柱纯化(洗脱剂:乙酸乙醋:石油醚=1:5)，得到淡黄色油状物16.99，产率:69%，【朱映光】 硅胶柱纯化(梯度洗脱，洗脱剂先是石油醚，然后换为石油醚:乙酸乙脂=3:1)，得到无色油状物。产率21%。【四川大学，冉茂盛】 5环氧化反应得到中间体4 没有柱层析，直接下一步反应。 【四川大学，冉茂盛】减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化(洗脱剂:石油醚:乙酸乙脂=4:1)，得到黄色油状物2.4，产率73%， 【朱映光】减压浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱纯化(洗脱剂:乙酸乙酷:石油醚=1:3)，得到淡黄色油状物.2.9g，产率:81.5%， 6烷基化得到中间体5 室温搅拌后，在冰水浴冷却下缓慢滴加入1M的NH4Cl水溶液，快速搅拌5min，分层。水相依次用乙酸乙酯，二氯甲烷萃取，与有几层合并，MgSO4干燥。浓缩得到黑棕色油状物。硅胶柱纯化，己烷，10%乙酸乙酯-己烷，25%乙酸乙酯-己烷，梯度洗脱。合并浓缩。 【朱映光和冉茂盛】 加入无水乙醇搅拌15min,减压蒸发掉溶剂后，分别加入等量的乙醇和水。分出醚层，水层用乙醚萃取3次，合并有机层，Na2SO4干燥，浓缩。硅胶柱纯化，洗脱剂,乙酸乙酯：石油醚=1:5.产率分别是75%，69%。 7与O-6-苄基鸟嘌呤反应得到中间体6 首先，O-6-苄基鸟嘌呤的制备 原料：氢化钠，二氧六环，溴化苄，2-氨基-6-氯嘌呤反应，然后重结晶纯化，纯度达到95%，或者柱层析纯化，纯度达到99%。 然后，环氧化物：O-6-苄基鸟嘌呤：氢化锂=1:2:1.2的比例反应。 合并有机层后，有机层通过硅藻土过滤，其中硅藻土用乙酸乙酯洗涤，滤液用水洗3次，饱和NaCl一次，MgSO4干燥，浓缩。硅胶柱纯化，先用二氯甲烷-5%甲醇淋洗，滤液浓缩之后再用二氯甲烷，1%甲醇-二氯甲烷，2.5%，3.5%梯度洗脱。产率51%。 【朱映光】 合并有机层，饱和NaCl一次，MgSO4干燥，浓缩。硅胶柱纯化，洗脱剂，二氯甲烷：甲醇=50:1，得到淡黄色液体。冰箱冷冻过夜变成固体，此固体用乙酸乙酯和石油醚的混合液重结晶得到白色固体。产率53%。 8 对中间体6的氨基保护得到中间体7 原文中，产物极易分解为原料，要经过5次补加原料，后处理中四次硅胶柱纯化，得到白色固体，82%。 【朱映光】首先对所用的试剂进行预处理，其中TEA和CH2Cl2用GaH2新鲜处理；DMAP经甲苯重结晶；底物6于50度下真空干燥过夜。结果只需补加2次试剂就完全反应，且反应时间缩短为36h。反应后处理不需要梯度洗脱，采用乙酸乙酯：石油醚=1:1进行快速柱层析。产率95.4%。 9对中间体7进行Dess-Martin氧化得到中间体8 用铬试剂来氧化；利用二甲亚讽(DMSo)和各中不同的强亲电试剂组成的体系来氧化，Swem氧化(DMSO/(COCI):)、Moafftt氧化(DMSO/DCC)；利用四丙基钱过钉酸盐T(PAP)N/一甲基吗琳一N一氧化物(NMO)/4A分子筛组成的体系来氧化; 利用Dess一Martin氧化方法。原料7迅速转变为产物8，且产率定量，几乎为100%，产物无需纯化即可投入下一步反应。 Dess一Martin氧化剂的制备 ，【朱映光】等有详细的描述 产率达69%。 10 中间体8发生亚甲基化反应得到中间体9 Wittig反应，但是当底物为酮时，一般需要较为剧烈的反应条件，而且产率较低； 有Nysted，Tebbe和Lombardo以及改善的Lombardo方法. 改善的Lombardo方法：在Lombardo方法的基础上加入氯化铅来催化，通常改善的方法产率更高，且操作更简便。82.3%. 活化的金属锌粉，二氯化铅，二溴甲烷或二碘甲烷，四氯化钛 后处理： 悬浮液用硅藻土过滤，其中硅藻用乙酸乙酯洗4次，分层，有机层中加入适量NaHCO3，搅拌30min后有机相的pH=8，分离，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和NaCl一次，MgSO4干燥，浓缩。 【朱映光】 过滤，固体用乙酸乙酯洗涤4次，分层，水相用乙酸乙酯萃取1次，合并有机层，饱和NaCl一次，MgSO4干燥，减压浓缩。硅胶柱纯化，乙酸乙酯：石油醚=2:3.得白色泡沫状固体，82.3%。 11中间体9去保护基团MMT,BnO，等，得到最终产物恩替卡韦11 （1）原文中用二氯甲烷，甲醇，氯仿，乙醇的混合液溶解，过滤出去不溶性杂质，滤液浓缩得到白色固体。 【朱映光】 没有用氯仿 （2）纯化：原文 CPH-20树脂柱子，水，5%乙腈-水，7.5%，10%，15%，20%，淋洗。 【朱映