2012第三章 药物对肝脏的毒性作用（参考）.pptVIP

1.自由基形成学说 肝坏死的机理 CCL4 细胞色素P—450系统 活性中间产物如三氯甲烷自由基(CCL3·) 细胞质膜或亚细胞结构的膜脂质发生过氧化作用，同时释放出另一个自由基 内质网、线粒体等细胞器的形态变化，功能紊乱 细胞死亡 还有人认为脂质过氧化形成的产物导致钙泵失效，肝细胞Ca+平衡失调，引起细胞死亡。GSH(谷胱苷肽)可参与消除自由基。NADPH(辅酶Ⅱ)在细胞色素P—450系统中，对自由基消除以及GSH补充等过程都有极其重要的作用。很多研究已表明，CCL4染毒后，不仅很快测出其脂质过氧化终产物(丙二醛)，而且也发现GSH和NADPH等急剧耗竭。 (一)肝坏死 肝坏死的机理 2．活性氧形成学说 肝脏毒物 细胞色素P—450 产生活性氧 引起肝细胞损害 肝细胞损害 肝坏死 (一)肝坏死 肝坏死的机理 3．共价结合学说 对乙酰氨基酚α—甲基多巴 呋塞米 肝内代谢 活性物质 与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子形成共价键结合 发生烷化、芳基化、酰化反应。 肝细胞结构和功能异常 细胞坏死 (一)肝坏死 蛋白质合成抑制学说 溶酶体受损学说 肝坏死的机理 其它 (一)肝坏死 (二)脂肪肝 概念：肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5％或在肝脏组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现，即或称为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变的肝脏称为脂肪肝。 特点 可逆； 不引起肝细胞坏死； 不论急性或慢性肝损害，均可表现出肝脂肪变性； 四环素：急性作用； 乙醇和氨甲蝶呤：慢性作用； 图 正常肝脏 图3-5脂肪肝 图3-6 肝细胞内脂肪代谢 来源 去路 小肠吸收 脂库动员 肝细胞自身合成 与类脂、蛋白相结合成为结构脂质，留在肝内。 氧化供能。 与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝脏。 膳食中脂肪在小肠分解成脂肪酸和甘油，被小肠粘膜上皮吸收，与蛋白结合，以乳糜微粒的形式进入肝脏。 脂肪组织中甘油三酯在脂酶作用下，分解成游离脂肪酸入血，进入肝内 (二)脂肪肝 脂肪肝发病机制 ①游离脂肪酸供应过多。如DDT、尼古丁与肼类。 ②甘油三酯合成增加。如异丙醇、巴比妥类。 ③脂蛋白合成障碍。如乙醇、四氯化碳或霉菌毒素。 ④脂肪酸氧化减少。如乙醇。 (二)脂肪肝 在正常情况下．肝脏中的甘油三酯是在外源性供给、内源性脂肪酸合成或氧化、形成结构脂质或形成脂蛋白输出之间产生平衡。当上述某一环节发生障碍时，便会导致肝细胞的脂肪变性 概念 生化特征 原因 胆汁形成 (三)胆汁郁积 胆红素+ 血清白蛋白 血浆 肝脏 胆红素+ 载体蛋白 内质网 胆红素+葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸胆红素 排除体外 +胆汁 胆红素代谢 代表药物： 红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。 毒性表现： 黄疸和瘙痒。 实验室检查： 血清胆红素、碱性磷酸酶、5-核苷酸酶和Υ-谷氨酰转肽酶显著升高 (三)胆汁郁积 作用机理 1、毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸分泌功能障碍。 2、胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍。 3、胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆栓形成。 (三)胆汁郁积 胆汁郁积 (四)纤维化及肝硬变 纤维化:慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，引起成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原蛋白沉积即形成纤维化。 肝硬变:由于纤维化时胶原性中隔遍布几乎整个肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节(假小叶)，引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。 异烟肼、 α-甲基多巴 肝坏死 肝硬化 乙醇 脂肪变和肝肿大 肝脏逐渐缩小 睾酮 氯丙嗪 长期胆汁郁积性肝损害 肝硬化 无机砷药物和氨甲蝶呤 肝硬化 代表药物 （五）慢性坏死性肝炎 由药物引起，但不同病人之间个体差异较大，被认为是药物过敏所致。 肝损害的特征符合体质依赖性药物引起肝损害的特点：不能在动物中证明(复制)；反应与剂量无关；潜伏期长短不一；仅在少数敏感者才有毒性。 代表药物 麻醉剂氟烷 左旋多巴 异烟肼 磺胺药 氯丙嗪 呋喃妥因 第四节 药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标 第四节 药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标 一、整体实验 二、体外实验 整体实验因能全面反映各方面毒性作用，并可长期观察慢性毒性反应，因而可用于评价危险度以及建立初步的最高容许浓度等； 体外实验可节省人力物力及时间，并能做机理探讨、代谢分析等深入研究。 在药物对肝脏的毒性实验研究中，常以典型肝脏毒物CCL4、乙硫氨酸等作为阳性对照。 1.实验动物 2.给药途径 第四节 药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标 一、整体实验 常用的动物为大白鼠，其优点在于生理状态与人比较接近，价格便宜，易于操作和处理，结果较稳定。 给药途径应尽量选择与人用药的途径相同