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靶向药物的不良反应（综述） 2015-04-16 15:50 来源：丁香园 作者：月下荷花 字体大小 - | + 第39届ESMO大会于2014年9月26-30日在马德里召开，在大会特别论坛“靶向药物的毒性”中，来自世界各国的专家们分别介绍了新出现的靶向治疗的各种不良反应，现简要介绍如下：心脏毒性皇家玛格丽特癌症中心Siu医生对分子靶向药物的心脏毒性进行了总述，包括左心功能衰竭、高血压和QT间期（QTc）延长。药物诱导左心功能衰竭机制各有不同，例如细胞毒蒽环类药物产生I型损伤，而分子靶向药物如曲妥珠单抗则产生II型损伤。血管生成抑制剂和MEK抑制剂会诱发高血压，血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂诱导高血压以剂量依赖方式，应使用血管紧张素转化酶抑制剂和/钙离子通道阻断剂治疗血压增高，尽可能维持VEGF抑制剂剂量。QTc间期延长是组蛋白去乙酰化酶抑制剂、ABL抑制剂、MET抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂的副反应，易患因素包括遗传学因素如先天性长QT综合征，或是后天原因，具体如下：（1）心脏：左心室射血功能下降、左心室肥大、心脏缺血、房室结阻滞、二尖瓣脱垂、窦房结功能不全。（2）代谢：电解质紊乱如低钾、低镁、低钙，营养不良，甲状腺功能减低。（3）药物诱导：抗心律失常药如奎尼丁、甲磺胺心定、胺碘酮，精神病用药如阿米替林、文拉法辛，抗生素如阿奇霉素、莫西沙星，抗组胺药如阿司米唑、特非那唑，其它药物如多潘立酮和枢复宁。靶向HER2的新药Siu医生对靶向HER2新药的心脏毒性进行了总结。拉帕替尼减低左心室射血分数（LVEF）作用低于曲妥珠单抗；帕妥珠单抗与曲妥珠单抗合用不增加心脏毒性；TDM1减低LVEF作用低于曲妥珠单抗。血管生成抑制剂血管生成抑制剂也能降低LVEF，导致CHF和高血压，另有一罕见风险是可逆性后部脑病综合征和血栓性微血管病。多靶点酪氨酸激酶抑制剂可使QTc延长，还可导致腹泻并继发电解质紊乱及动脉血栓事件。ABL抑制剂药物包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼。伊马替尼和尼洛替尼可能会减低LVEF导致CHF；伊马替尼600 mg/天时可致无LVEF下降的水肿，高达4%的病人出现QTc延长。上述副反应尼洛替尼出现较多，可通过空腹服用药物改善。与博舒替尼和普纳替尼相比，达沙替尼较少发生QTc延长。美国FDA因严重动脉粥样硬化而取消普纳替尼的批准。其它药物曲美替尼（MEK抑制剂）导致LVEF下降和CHF，外周水肿和高血压。克唑替尼（ALK/MET抑制剂）可致QTc延长和外周水肿；组蛋白去乙酰化（HDAC）抑制剂如伏立诺地和romidepsin诱发QTc延长；沙利度胺可致心动过缓。节点抑制剂免疫节点抑制剂是很有前景的癌症免疫治疗。Siu说心脏毒性在免疫节点抑制剂中较罕见，FDA批准的此类药物中易普利姆玛心脏毒性较低，pembrolizumab按说明书推荐剂量使用时没有心脏毒性风险。ESMO指南ESMO已发表癌症治疗中控制心脏风险的指南，靶向治疗通常心脏毒性较小，个别可有严重合并症。推荐基线评估心血管风险因素、合并症及LVEF。使用高剂量药物时注意心脏毒性，如阿霉素500 mg/m2 或脂质体阿霉素900 mg/m2时，推荐标准12导心电图检查。总结Siu医生说心血管毒性如LV功能衰竭，QTc延长和高血压可在各种靶向治疗中观察到，通常可治疗、可逆转。风险预防、检测、报告和治疗应当是这类药物使用计划的一部分。肺毒性Meyer医生就靶向治疗的肺毒性进行了讨论，包括急性和亚急性肺炎、肺泡出血、咯血、胸膜渗出、肺动脉高压（PAH）和肺栓塞。他重点强调了急性和亚急性肺炎和PAH。很难确定肺的病理改变是由药物并发症所致，还是感染性疾病或是癌症本身所致。感染、左心功能衰竭和癌症侵犯的表现可通过胸部CT、支气管镜及支气管活检、微生物检测和支气管肺泡灌洗（BAL）排除。然后通过临床和影像学改变证实药物毒性，偶尔可通过BAL或肺活检证实。急性或亚急性肺炎在几个靶向治疗中有报道。总结如下：（1）吉非替尼，发生率1%，30%致死性。风险因素包括高龄、PS评分差、吸烟、诊断癌症时间较短、CT显示正常肺容积减少、以往间质性肺疾病史、并发的心脏疾病。（2）厄洛替尼，发生率0.6%，30%致死性。（3）mTOR抑制剂：发生率11%，3-4级肺炎3%，通常无症状，致死率低。急性或亚急性肺炎表现包括咳嗽、呼吸困难和发热。图像特点包括弥漫肺泡损害、高敏肺炎、非特异性间质性肺炎、急性嗜酸细胞性肺炎和机化性肺炎。图像模式和病理学结果缺少关联性。治疗包括停药、支持治疗、皮质激素用于重症病人。停药后再次使用吉非替尼和厄洛替尼，可减量使用，