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精神分裂症相关MTHFR基因研究现状Δ 关键词】 精神分裂症；亚甲基四氢叶酸还原酶；基因研究 　　【关键词】 精神分裂症；亚甲基四氢叶酸还原酶；基因研究 　　自1961年Pollin W等［1］在科学杂志上报道精神分裂症患者口服负荷剂量蛋氨酸（Met）后症状恶化，经检测发现血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平升高；近来研究发现亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T基因突变使丙氨酸（Ala）被缬氨酸（Val）取代,导致酶的耐热性和活性下降,血浆Hcy水平升高,而高Hcy血症与心、脑血管疾病、神经精神性疾病等发病有关。本文就MTHFR基因多态性及Hcy与精神分裂症的关系综述如下。 　　1 MTHFR与一碳单位代谢 　　1.1 叶酸与Met循环 　　叶酸是各种酶中最活跃的基团-辅酶家族的重要成员，它几乎参与了所有生命的生化代谢过程。典型的一碳单位传递体的运行过程是Met在三磷酸腺甙(ATP)的作用下变为活性Met，活性Met提供出一个一碳单位甲基，形成Hcy。后者再与5甲基四氢叶酸中的一碳单位甲基合成Met，使5甲基四氢叶酸转变为四氢叶酸。四氢叶酸再与其他生物化学代谢过程生成的一碳单位甲基结合，重新形成5甲基四氢叶酸。 　　 　　Hcy是蛋氨酸代谢的中间产物，体内Hcy有两条代谢途径:(1)Hcy在胱硫醚缩合酶(CBS)和胱硫醚酶的催化下生成胱氨酸,需维生素（Vit）Ｂ6参与。(2)Hcy在叶酸和VitＢ12的辅助下再甲基化重新合成Met,此过程需蛋氨酸合成酶(MS)、MTHFR的催化。导致血Hcy水平升高的因素有饮食和遗传两方面,饮食因素主要是由于膳食中叶酸和VitＢ12的缺乏,而遗传因素主要与MTHFR活性降低有关。 　　 　　叶酸在这个代谢循环过程中的重要性在于，如果叶酸缺乏，5甲基四氢叶酸合成不足，那么Hcy向Met的转换就会发生障碍，相继引发出一系列病理变化：Hcy堆积，导致碳单位甲基生成减少， 这就直接影响50多种重要物质的合成。高浓度的Hcy能损害血管的内皮细胞，成为重要的心脑血管致病因素。Hcy作用于敏感的胚胎神经细胞，可造成无脑畸形和脊柱裂等不可逆损害。 　　1.2 一碳单位代谢中MTHFR调节作用 　　甲基形成或核苷酸的合成过程中一碳单位是通过对MTHFR活性调节由S腺苷蛋氨酸（SAM）控制的。当SAM水平降低时，MTHFR活性升高直接作用于一碳单位代谢库启动甲基的生物合成。相反，SAM升高则抑制MTHFR活性；从而增加核苷酸合成过程中可利用的一碳单位数量。食物中缺乏核黄素将直接影响MTHFR活性，缺乏叶酸、VitB12、VitB6、胆碱、Met将间接影响MTHFR活性，以上过程均通过改变细胞内Met循环发生。 　　 　　MTHFR催化510亚甲基四氢叶酸转变为5-甲基四氢叶酸，在Hcy甲基化转变为Met的过程中是血浆中叶酸和主要的甲基供给体。当Met转变为SAM后，叶酸起源的甲基基团再将甲基导入至包括DNA在内的化合物中。也就是MTHFR作为合成嘌呤、嘧啶、脱氧胸腺嘧啶从头合成过程中一碳单位代谢的重要调节酶。 　　 　　MTHFR活性也受MTHFR基因中SNP调节，其中最常见的是在核苷酸第677位点上C/T置换，造成Ala/Val转换；拥有一或二个T等位基因的个体分别占30%和65%，与677CC基因型相比，体外均为低活性的MTHFR,MTHFR677TT基因型与叶酸水平降低、DNA低甲基化、血浆Hcy水平升高相关，尤其是叶酸水平降低，可能在心血管疾病、恶性肿瘤及神经系统发育异常中起关键作用［2］。 　　2 MTHFR基因定位及多态性 　　2.1 MTHFR基因定位 　　Goyette等［3］首先用逆转录聚合酶链反应(RTPCR)的方法分离出人类MTHFR的cDNA。人类MTHFR基因定位于染色体1ｐ36.3,包括11个外显子,其cDNA序列的全长为2.2Kb［4］。 　　2.2 影响MTHFR活性常见突变类型 　　人类MTHFR基因的主要产物是分子量为77000μ的具有催化活性的蛋白质。MTHFR基因C677T是最常见的突变,C677T的等位基因突变位点位于第677个核苷酸,胸腺嘧啶(Ｔ)取代胞嘧啶(Ｃ),氨基酸发生错译,缬氨酸代替丙氨酸,导致不耐热MTHFR活性下降,引起血Hcy水平升高。Ｃ突变为Ｔ后产生了1个限制性内切酶Hinf I的酶切位点,据此特征可将其分为3种基因型:CC型(野生型)最多见,其次是CT型(杂合子型),TT型(纯合子型)最少。这种基因突变使MTHFR在温度≥37℃时活性下降。研究发现TT型突变对酶的活性影响最大,而酶活性越低则血Hcy水平越高。TT型突变酶的活性在37℃时为CC型酶活性的40～