第6节疾病对药物作用的影响..docxVIP

第二章%20药物治疗学.docx第二章 药物治疗学第六节 疾病对药物作用的影响1一、肝脏疾病对药物作用的影响1（一）对药动学的影响11．吸收12．分布23．代谢24．排泄2（二）对药效学的影响3（三）肝病患者的药物应用31．慎重选用药物32．注意给药方式3二、肾脏疾病对药物作用的影响4（一）影响药物肾脏排泄量的因素4（二）肾病时的给药方案调整51．选药的注意事项52．剂量调整的方法6第六节 疾病对药物作用的影响疾病可使机体生理状态发生一系列变化，在不同疾病情况下，药物作用可以有量上甚至质上的不同。这些疾病一方面可使药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄等发生变化，导致药动学改变；另一方面会使某些组织器官的受体数目和功能发生变化，改变机体对相应药物的敏感性，增强药物不良反应甚至是改变药物作用的性质，导致药效学的改变。因此，临床应用药物时，应考虑到疾病对药物作用的影响，通过调整给药剂量、给药间隔、持续次数及改变给药途径等方法，充分发挥药物的治疗作用，避免引起严重的不良反应。一、肝脏疾病对药物作用的影响（一）对药动学的影响 肝功能障碍时，药物的吸收、分布、代谢、排泄等各环节均受到不同程度的影响。1．吸收 首过效应（first-pass effect）又称第一关卡效应，即口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，大部分药物被破坏灭活再进人体循环，使进入血液循环的有效药量大大减少。当有门脉吻合或肝内血管之间形成侧支循环时，可导致口服药物直接进入体循环，降低药物原有的首过效应；在慢性或严重肝病时，由于有效肝血流量降低，也可使一些口服药物肝脏首过效应减少，生物利用度提高，血药浓度上升，如水杨酸类、利多卡因、氯丙嗪、吗啡、哌替啶、丙氧酚、喷他佐辛、哌甲酯、异丙肾上腺素、可乐定、维拉帕米、普萘洛尔、阿普洛尔、氯美噻唑等。2．分布 药物进入血液后，多数能不同程度地与血浆蛋白结合，肝病尤其是在严重肝功能不全时，因肝脏蛋白合成减少或血浆中脂肪酸、尿素及胆红素等内源性抑制物的蓄积，使血浆白蛋白减少，药物血浆蛋白结合率降低，原来结合率高的药物，游离型明显增加，但只在伴有药物消除减慢时肝病引起的血中游离型药物浓度的增高才可能造成毒剧反应，此时用药应谨慎，注意减量或从小剂量开始，并加强监护。低蛋白血症患者使用药物，由于扩散到组织中的药量增加，组织分布容积增大，血液中总血药浓度降低，不利于满足菌血症或败血症的患者必须在血液中发挥药物杀菌或抑菌作用的治疗要求。3．代谢 药物在体内代谢后水溶性增高，易从肾脏排出体外。肝脏是药物在体内代谢的主要器官，肝功能障碍时，对机体的药物代谢产生影响。一般来说，药物代谢受影响的程度与肝脏疾病的严重程度成正比。影响药物在肝脏代谢的因素很多，如肝药酶活性、肝血流量、有效肝细胞总数、门脉血液的分流、胆道的通畅与否、肝细胞对药物的摄取和排泄功能等，其中以肝药酶活性和肝血流量的影响较为明显。慢性肝炎和肝硬化患者，肝脏内微粒体酶合成减少，细胞色素P450含量降低，可减慢许多药物的代谢，一般均使药物清除半衰期增加；除了肝病的影响外，其他因素也可以通过影响肝药酶的活性而影响药物的代谢，如肾脏疾病、遗传或环境因素、胆汁排泄障碍、肝肠循环、药物相互作用、性别年龄、饮食、肺部急性疾患所致低氧血症造成肝药酶的氧化代谢功能减弱、哮喘所致的慢性低氧血症引起的代偿性肝药酶活性增加等。人体组织脏器的血流量分布以肝最多，药物吸收后，往往在肝脏迅速达到较高浓度，在慢性或严重肝病时，由于有效肝血流量降低，可以减弱对药物的灭活，此外休克和心衰时，肝血流量降低，对于这类患者应用肝灭活的药物时，须酌减用量；而边缘性高血压、甲亢使肝血流量增加可加速药物代谢。4．排泄 肝脏疾病、胆道阻塞或肺部疾患所致的肝缺氧，将阻碍药物经胆汁排泄，致血浆内药物总浓度升高，如红霉素、利福平、四环素、地高辛、螺内酯、及甾体激素等。很多分子量小于300的药物或其代谢物，可以从胆汁排泄。药物的肝肾排泄有相互代偿现象。（二）对药效学的影响 绝大多数药物在机体内主要通过与靶细胞上的受体结合产生药理效应，而体内各种组织上的受体不是固定不变的，大量临床资料表明，当肝脏等重要脏器病变时，由于影响了机体代谢、内环境等，会使其他组织的药物受体数目和敏感性发生改变，影响药物疗效。如肝硬化患者，β受体有下调现象；肝病患者体内氨、甲硫醇及短链脂肪酸等代谢异常，使脑代谢处于非正常状态，大脑神经细胞对药物的敏感性几乎都增加，甚至诱发肝性脑病；肝细胞损伤，降低血浆假性胆碱酯酶水平，延长去极化型肌松药琥珀胆碱的作用，由于体内乙酰胆碱量增高，减弱非去极化型肌松药筒箭毒碱、泮库溴铵的作用。、肝脏疾病对药物作用的影响有两方面：一方面主要有肝灭活的药物作用会加强，如利多卡因、哌替啶、普萘洛尔、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱、氢化可的松、