匹伐他汀钙合成工艺的研究.docVIP

匹伐他汀钙合成工艺的研究 裴俊俊1 田洪根2 (1.运城市妇幼保健院，山西运城，044000 2.滨州市食品药品检验检测中心，山东滨州，256600?) 摘要：合成匹伐他汀钙并对其合成工艺进行优化。以邻氨基苯甲酸为起始原料，先甲磺酰化，再经傅-克反应、酸解、缩合、还原、拆分和成盐，最终形成匹伐他汀钙。所得中间体及目标化合物均经质谱、氢核磁共振确认，最终产物纯度为99.5%，收率为79%。本文确定的合成方法及工艺降低了成本、减少了环境污染，操作简单，更加适用于工业化生产。 关键词：匹伐他汀钙，合成，光学异构体 中图分类号文献标识码文章编号Study on the synthesis and technology of Pitavastatin Calcium PEI Jun-jun1 Tian Hong-gen2 (1.Yuncheng women and child health care hospital,Shanxi Yuncheng,044000，2. 1.Binzhou center for food and drug control, Shandong Binzhou, 256600) Abstract：To study the synthesis and optimize its technologies of Pitavastatin Calcium，Pitavastatin Calcium was synthesized from Anthranilic acid through aniline by methylsulfonylation，Friedel-Crafts reaction，acidolysis，condensation, reduction and salification ．The target compound was identified by MS and H—NMR，the purity of the product up to 99.5%，the yield was 79%．the synthesis and technology was featured with low cost，reduced the environment pollution and easy operation procedure，and could be readily applied to scale-up production． Key words：Pitavastatin Calcium；synthesis；optical isomers 匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)化学名：1(+)-双{（3R,5S,6E）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}单钙盐。匹他伐他汀钙具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL—C)效应，其作用与阿托伐他汀相似，而强于其他5种他汀类药物。匹他伐他汀钙的安全性和耐受性良好，在日本已批准上市。专家预言，该药与AstraZeneca公司的另一种超级他汀——罗伐他汀(Rosuvastan)将成为未来几年内引领他汀类药物市场的两种主要药物。 图1：匹伐他汀钙的的合成路线 Fag 1：The synthesis rout of Pitavastatin Calcium 1.实验部分 1.1主要的试剂和仪器 邻氨基苯甲酸，对甲苯磺酰氯，环丙基甲酮、碳酸二乙酯、乙二醇二甲醚为济南四合医药科技有限公司提供。其余试剂和溶剂均为分析纯。 WRS-2A微机熔点仪（上海仪电有限公司），核磁共振仪（Varian UNITY INOVA-400,400MHz），Buchi Rotavapor R-114型旋转蒸发仪，DF-101S即热式恒温加热磁力搅拌器，SHZ-D（III）型循环水式真空泵，DLSB-10/30低温冷却液循环泵，YB-Z电热真空恒温干燥箱。 2.实验过程 2-(4-甲苯磺酰胺)-苯甲酸的合成 在装有机械搅拌，温度计的1000ml三口瓶中加入400ml H2O和50.8g碳酸钠，搅拌，并缓慢升温至50℃,分三次加入35.1 g邻氨基苯甲酸，加热至75℃，使溶解，然后冷却至40℃，分五次加入40.8 g对甲苯磺酰氯（TSCl）,hr，降温停止反应，冰浴下加入10N HCl 120ml和120ml水的混合物，充分搅拌至无气泡，过滤得灰白色粉末66 g ，用正丙醇重结晶得57.4 g，收率83%，熔点: 228-230℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6, ppm): ( 2.30(s, 3H), 6.82-7.80(m,8H)。中间体质量标准的控制：TLC （GF254硅胶板）展开剂：三氯