肌张力障碍讲解.ppt

肌张力障碍的分子生物学研究进展 前言 肌张力障碍是指主动肌与拮抗肌收缩的不协调或过度的持续性收缩所引起的肢体扭曲、重复肌紧张动作或异常姿势为特征的一组疾病，具有极强的遗传异质性，临床表现多种多样 肌张力障碍可根据以下方式分类 累及部位(头颈部、肢体、躯干) 发病年龄(早期和晚期型) 病因学(原发和继发型) 分子遗传学 近年来,随着分子生物学技术的发展,不断有新的肌张力障碍致病基因的定位和克隆,并开始深入研究其分子发病机制。目前可采用分子遗传学资料进行分类。阐明肌张力障碍的分子遗传学特征有助于临床诊断和治疗 1. 早期原发性扭转痉挛与DYT1 基因 早期原发性扭转痉挛( idiopathic torsion dystonia, ITD ) 儿童到青少年时期起病 最先累及一侧上肢或下肢,并在5年内发展 到其他肢体 常染色体显性遗传, 外显率为30%～40% 致病基因DYT1基因定位于9q34, 包含5个 外显子 5号外显子946位GAG三核苷酸的缺失是 其致病突变 编码产物为扭转蛋白A，由332个氨基酸 组成 扭转蛋白A为高度保守的一组蛋白,与 ATP酶和热休克蛋白具有同源性，分为 野生型和突变型两种 野生型扭转蛋白A 突变型扭转蛋白A 2. 常染色体显性遗传的局灶型肌张力  障碍 又称为局灶型或成人型肌张力障碍 中年起病 症状累及一个部位,不发展为全身型(有时仅仅累及到临近部位) 多为散发性 对德国西北部的患病人群研究表明为常染色 体显性遗传,外显率低,致病基因定位于18p 对中欧18个家族进行18p 微卫星标记的基因型检测, 检测DYT7基因位点的频率, 只有3个家族无18p 单体型 具有遗传异质性。DYT7 是为最常见的致病基因, 定位于18p 上约4.4cM的区域 对100例痉挛性斜颈和100例对照进行D1-5受体多态性和多巴胺转运基因的对照研究 D1-4受体多态性与多巴胺转运基因两组之间无显著性差异 D5受体的等位基因2和6有差异，携带等位基因2与斜颈表现有关，等位基因6多见于正常人群 对104例意大利人患者及对照进行D5受体位点的微卫星标记( CT/GT/GA ) 研究 等位基因4频率高 多巴胺能神经通路参与了肌张力障碍的发病机制 D5R具有多巴胺受体D1样(D1/DA, DB ) 刺激腺苷酸环化酶的活性 D5R mRNA 在人的黑质致密部,新皮质和 海马中表达 D5R的功能障碍影响基底节多巴胺能通路,通过影响皮质-基底节-皮质运动环路导致患者不自主运动增多 2.2 成人起病原发型扭转痉挛混合型与  DYT6 基因 在2个Mennonite扭转痉挛家族中 首发于头颈部 起病年龄较晚 呈常染色体显性遗传, 外显不完全 致病基因DYT6定位于8p21-8q22 2. 3 头颈型或上肢型原发型扭转痉挛与  DYT13 基因 在1个意大利家族中 成人起病,局灶型发病,累及头颈部,但有些病人早期起病( 5 岁),并发展为全身型 常染色体显性遗传,外显率60% 致病基因DYT13定位于1p36.13-36.32上约22cM的区域 2. 4 成人起病局灶性原发型扭转痉挛  与DYTL 基因 最近，在1个法国家族中 成人起病（43±20岁）, 局灶型发病 常染色体显性遗传 经连锁分析排除已知致病基因位点，通过全基因组扫描定位了一个新的致病基因位点（暂未透露），约40cM的区域 3. 多巴反应性肌张力障碍与DYT5 基因 多巴反应性肌张力障碍（dopa-responsive dystonia，DRD)又称伴有明显昼间波动的遗传性肌张力障碍 多在婴儿及儿童期(1－12岁)起病,女性多见 常见肢体肌张力障碍,尤其是下肢,出现行走不 稳,缓慢进展为四肢僵硬和活动困难,部分患儿 有震颤、吞咽困难、言语不清,多有日间症状 波动 四肢肌张力呈齿轮状或铅管样增高,腱反射亢 进 服用小剂量左旋多巴有效 按照遗传方式DRD可分为 常染色体显性遗传（AD）－DRD , 较常 见, 致病基因DYT5（或GTPCH I）定位 于 14 q22. 1－22. 2 常染色体隐性遗传（AR）－DRD , 少 见, 致病基因TH定位于11p15.5 常染色体显性遗传－DRD 致病基因DYT5(或GTPCHI)突变导致三磷酸 鸟苷环化水解酶Ⅰ(GTP cyc